Résumé

CO-055

EZH2, une nouvelle cible thérapeutique des carcinomes corticosurrénaliens ?

M. Mathieu*^a (M.), C. Drelon^a (Dr), A. Berthon^b (Dr), M. Batisse-Lignier^c (Dr), H. Tabbal^a (Mlle), B. Ragazzon^d (Dr), G. Assié^d (Pr), I. Tauveron^c (Pr), I. Sahut-Barnola^a (Dr), AM. Lefrançois-Martinez^a (Pr), J. Bertherat^d (Pr), A. Martinez^a (Dr), P. Val^a (Dr)

^a Laboratoire GReD - Clermont université - INSERM U 1103 - CNRS UMR 6293, Aubière, FRANCE ; ^b Stratakis Lab - Section on Endocrinology and Genetics - National institute of child health and human development / National Institute of Health, Bethesda, ÉTATS-UNIS ; ^c Laboratoire GReD - Clermont université - INSERM U 1103 - CNRS UMR 6293 - Centre Hospitalier universitaire Gabriel Montpied Clermont-Ferrand, Aubière, FRANCE ; ^d Institut Cochin - Inserm U1016 - CNRS UMR 8104, Paris, FRANCE

* mickael.mathieu63@gmail.com

Les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs malignes de mauvais pronostic pour lesquelles il n’existe aucune approche thérapeutique efficace. Grâce à des modèles de souris transgéniques nous avons montré que, les deux altérations les plus fréquentes dans les CCS - activation constitutive de la β-caténine et surexpression du facteur de croissance Igf2- agissent de concert pour induire la formation de tumeurs bénignes mais qu’elles ne sont pas suffisantes pour le développement de carcinomes. Nos analyses rétrospectives de transcriptomes de patients ont mis en évidence dans les CCS, une surexpression de l'histone méthyltransférase EZH2 responsable de la mise en place de marques épigénétiques. EZH2 est considéré comme oncogène dans la prostate et le sein et pourrait être un candidat intéressant dans le CCS, des inhibiteurs pharmacologiques étant actuellement en essais cliniques. Afin d’évaluer le rôle de EZH2 dans la tumorigenèse cortico-surrénalienne, nous avons traité des cellules H295R (CCS humain) avec le DZNep et le GSK343, deux inhibiteurs de son activité méthyltransférase. Cette inhibition provoque de façon dose-dépendante, une diminution de la prolifération en bloquant les cellules en phase G2/M, une augmentation de l’apoptose et une diminution des caractéristiques d’agressivité in vitro. Ceci suggère que EZH2 participe à l’acquisition de caractéristiques malignes dans le CCS et qu’il pourrait constituer une cible thérapeutique pertinente. Nous validons actuellement cette hypothèse en traitant avec le GSK343, un modèle murin de CCS métastatique qui surexprime fortement EZH2 en réponse à la surexpression de l’AgT de SV40 dans le cortex.

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