Résumé

CO-054

La fraction non liée aux lipoprotéines du mitotane est plus cytotoxique : Conséquences sur la prise en charge du corticosurrénalome

S. Hescot*^a (Dr), A. Seck^b (M.), M. Guerin^c (Dr), T. Huby^c (Dr), J. Young^a (Pr), A. Paci^b (Dr), E. Baudin^d (Dr), M. Lombès^a (Dr)

^a INSERM UMR_S 1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b Pharmacologie, Gustave Roussy, Villejuif, FRANCE ; ^c INSERM UMR_S ICAN/1166, Paris, FRANCE ; ^d Cancérologie Endocrinienne, Gustave Roussy, Villejuif, FRANCE

* segolene.hescot@u-psud.fr

Le mitotane (o,p’-DDD), traitement de choix du corticosurrénalome, est une molécule lipophile transportée par les lipoprotéines et s’accumulant dans les tissus riches en graisses. Nous avons évalué in vivo et in vitro l’influence des lipoprotéines sur les propriétés pharmacologiques du mitotane, en mesurant le contenu intra-tumoral de mitotane obtenus chez des patients et en étudiant l’impact du mitotane non liée aux fractions lipoprotéiques sur la prolifération et l’apoptose des cellules humaines corticosurrénaliennes H295R. Enfin, une étude rétrospective de patients traités ou non par statines a été réalisée.

Il n’existe aucune association entre les concentrations intra-surrénaliennes d’o,p’DDD (6 patients) et l’expression des gènes codant pour les récepteurs aux lipoprotéines SrB1 et LDL-R, excluant un rôle majeur des transporteurs du HDL ou LDL cholestérol dans le transport intracellulaire du mitotane. Les études in vitro montrent un effet antiprolifératif (test WST1) et pro-apoptotique (activité caspase), significativement plus marqué lorsque les cellules sont cultivées en l’absence de lipoprotéines LDL ou HDL. Le contenu intracellulaire, essentiellement intramitochondrial (90%), du mitotane mesuré par GC-MS est significativement plus important lorsque l’exposition au mitotane s’effectue en l’absence de lipoprotéines. Ceci suggère que le mitotane libre est pharmacologiquement plus actif. L’étude rétrospective de 26 patients porteurs de corticosurrénalome de stade IV révèle qu’un traitement par statines est significativement associé à un meilleur contrôle tumoral à 6 mois par le mitotane.

Nos études montrent que le mitotane libre exerce des effets cytotoxiques plus marqués. Les patients pourraient alors bénéficier de stratégies thérapeutiques visant à augmenter la fraction de mitotane libre.

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