Résumé

CO-065

Rôle anti-thermogénique du récepteur minéralocorticoïde dans le tissu adipeux brun in vitro et in vivo : trans-répression de la protéine UCP1

E. Kuhn*^a (Dr), K. Lamribet^b (Mlle), S. Viengchareun^b (Dr), D. Le Menuet^b (Dr), B. Fève^c (Pr), M. Lombès^a (Dr)

^a Inserm U1185, Le Kremlin-Bicêtre, F-94276, France; Univ Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud, UMR-S1185, Le Kremlin-Bicêtre, F-94276, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital de Bicêtre, Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Rep, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^b Inserm U1185, Le Kremlin-Bicêtre, F-94276, France; Univ Paris-Sud, Faculté de Médecine Paris-Sud, UMR-S1185, Le Kremlin-Bicêtre, F-94276, France, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^c - UMR-S938, Faculté de Médecine, Univ Pierre et Marie Curie, Paris F-75012, France; Institut Hospitalo-Universitaire ICAN, Paris, France; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Saint Antoine, Service d’Endocrinologie, Diabétologie et d’Endocrinol, Paris, FRANCE

* emmanuelle.kuhn@bct.aphp.fr

Le tissu adipeux brun contrôle la balance énergétique et constitue une nouvelle cible thérapeutique d’intérêt. En dehors de son rôle dans l’équilibre hydro-électrolytique, le récepteur minéralocorticoïde (MR) est un facteur de transcription aux propriétés pro-adipogénique et anti-thermogénique. In vitro, l’expression de la protéine mitochondriale découplante UCP1 dans les cellules adipocytaires brunes T37i est fortement stimulée par les catécholamines, l’acide rétinoïque et la rosiglitazone, puissant agoniste du récepteur PPARγ, alors qu’un traitement concomitant par l’aldostérone, principale hormone minéralocorticoÏde, réprime significativement cette induction. Pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués, nous avons étudié le profil d’expression des co-régulateurs transcriptionnels, partenaires moléculaires clés de l’activité régulatrice du MR, au cours de la différenciation des cellules T37i. L’expression des co-activateurs (PGC-1α, SRC-3) double au cours de la différenciation adipocytaire brune, alors que celle des co-répresseurs augmente transitoirement (NCOR, RIP140, PIAS 1 et 3) au stade intermédiaire de différenciation. Ce pic transitoire et simultané d’expression des co-régulateurs coïncide avec l’apparition de gouttelettes lipidiques, suggérant une coopération fonctionnelle de ces différents facteurs. In vivo, nous montrons sur un modèle murin que la surexpression adipocytaire brune du MR limite l’induction d’UCP1 après exposition au froid. Les techniques d’immuno-précipitation de la chromatine (ChIP) indiquent un recrutement du MR sur une région régulatrice d’UCP1, altérant la signalisation de PPARγ , responsable d’une trans-répression qui implique vraisemblablement un co-répresseur en cours d’identification. Notre étude démontre que le MR joue un rôle métabolique central dans l’équilibre énergétique et ouvre des perspectives sur la modulation pharmacologique de la fonction adipocytaire brune.

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