Résumé

POP-020

Le perturbateur endocrinien p,p’DDT se comporte comme un modulateur allostérique du récepteur humain de la FSH.

M. Munier*^a (Dr), J. Grouleff^b (Dr), L. Gourdin^c (M.), M. Fauchard^d (Mlle), V. Chantreau^e (Dr), D. Henrion^d (Dr), R. Coutant^f (Pr), B. Schiott^b (Pr), M. Chabbert^e (Dr), P. Rodien^g (Pr)

^a Inserm1083 - Cnrs 6214, Angers, FRANCE ; ^b Centres iNANO and inSPIN, Aarhus, DANEMARK ; ^c Centre de référence des pathologies rares de la réceptivité hormonale, Angers, FRANCE ; ^d Inserm1083-Cnrs6214, Angers, FRANCE ; ^e Inserm1083 - Cnrs6214, Angers, FRANCE ; ^f Département d'Endocrinologie Pédiatrique, Angers, FRANCE ; ^g Département d'Endocrinologie, Angers, FRANCE

* mathilde.munier@gmail.com

Plusieurs études ont montré une association entre l’exposition au p,p’DDT, un insecticide, perturbateur endocrinien (PE), persistant dans l’environnement, et des anomalies de la reproduction. Le but de ce travail est de déterminer les effets du p,p’DDT sur la fonction du récepteur de la FSH (FSHR). Ainsi, nous avons utilisé une lignée de cellules CHO exprimant stablement le FSHR humain, dont l’activité est évaluée en mesurant la concentration d’AMP cyclique. Dès 5 minutes d’incubation, le p,p’DDT augmente la réponse maximale du FSHR à la FSH de 32%, sans modifier ni l’activité basale ni la sensibilité du récepteur. L’effet potentialisateur du p,p’DDT est dépendant et spécifique du FSHR. En effet, le p,p’DDT réduit de 50% l’activité du récepteur de la LH. Par une approche pharmacologique, nous avons montré que le p,p’DDT n’agissait pas directement sur l’adénylate cyclase ou sur les phosphodiestérases. De plus, le p,p’DDT augmente la sensibilité du FSHR pour un agoniste de faible poids moléculaire (16a) (diminution de l’EC50), suggérant un rôle de modulateur allostérique pour le PE. L’utilisation de différents mutants du FSHR, nous a permis de montrer que le p,p’DDT se liait au domaine transmembranaire du récepteur. Ceci corrobore les résultats du docking moléculaire du p,p’DDT et du 16a simultanément dans le FSHR. Le p,p’DDT augmente aussi la sensibilité du FSHR à l’hCG. Enfin, des analogues structuraux du p,p’DDT modulent différemment l’activité du FSHR. Le p,p’DDT agit comme un modulateur allostérique positif du FSHR. Les récepteurs couplés aux protéines G sont donc des cibles supplémentaires des PE.

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