Résumé

CO-022

Identification des cibles génomiques du récepteur minéralocorticoïde (cistrome) dans des cellules rénales humaines : implication dans la régulation transcriptionnelle des gènes régulés par l’aldostérone

F. Le Billan*^a (M.), JA. Khan^a (Dr), K. Lamribet^a (Mlle), J. Bouligand^b (Dr), S. Viengchareun^a (Dr), J. Fagart^a (Dr), M. Lombès^a (Dr)

^a INSERM U1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b Laboratoire de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital Universitaire de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE

* florian.le-billan@u-psud.fr

L’aldostérone joue un rôle critique dans le contrôle du transport ionique transépithélial, principalement par sa liaison au Récepteur Minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l’expression de ses gènes cibles. Des dysfonctions dans la signalisation minéralocorticoïde sont impliquées dans de nombreuses pathologies (hypertension, atteintes rénales, troubles métaboliques).

Les mécanismes moléculaires impliqués sont complexes et intriqués et encore mal compris, en particulier, la dynamique d’interaction avec l’ADN et les partenaires transcriptionnels semble d’une importance majeure. Nous avons cherché à identifier les cibles génomiques du MR par des techniques d’immunoprécipitation de la chromatine couplée à la technologique innovante de séquençage haut-débit (ChIP-seq) dans une lignée cellulaire rénale humaine différenciée. Nous décrivons ici le premier cistrome du MR, constitué d’un millier de cibles génomiques identifiées par le logiciel MACS, incluant des gènes classiques comme SCNN1A codant pour le canal épithélial à sodium mais aussi de nouvelles cibles potentielles rénales du MR. La majorité des cibles (85%) est localisée à plus de 10 Kb du site d’initiation de la transcription et, de façon surprenante, ne comporte pas d’élément de réponse classique spécifique (MRE), suggérant que le MR interagit indirectement sur l’ADN via l’interaction avec d’autres facteurs de transcription pour réguler l’expression génique. Nous démontrons aussi que le recrutement du MR, induit par l’aldostérone, est corrélé avec la transactivation aldostérone-dépendante des gènes correspondants.

Ce travail apporte des données inédites sur la signalisation de l’aldostérone via le MR et ouvre sur l’étude de la fonction de ces gènes dans la signalisation minéralocorticoïde et leur implication physiopathologique.

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