Résumé

CO-044

Hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) familial avec syndrome cérébelleux. Découverte par Exome de mutations du gène Patatin-like Phospholipase Domain Containing 6. Relations génotype phénotype et caractérisation fonctionnelle.

B. Francou*^a (Dr), J. Bouligand^a (Dr), E. Kaloustian^b (Dr), P. Kamenicky^a (Dr), C. Chabrolle^c (Dr), JF. Deleuze^d (Dr), V. Meyer^e (Dr), S. Brailly-Tabard^a (Dr), P. Chanson^a (Pr), A. Guiochon-Mantel^a (Pr), J. Young^a (Pr)

^a INSERM-APHP-Univ Paris-Sud, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^b Service de Médecine Interne - Endocrinologie Diabétologie, Lacroix-Saint-Ouen, FRANCE ; ^c CHU Tours, Tours, FRANCE ; ^d Centre National de Génotypage (CNG), Evry, FRANCE ; ^e Centre National de Génotypage (CNG) et Génoscope, Evry, FRANCE

* bruno.francou@aphp.fr

Contexte: Les Hypogonadismes Hypogonadotrophiques (HH) avec syndrome cérébelleux (+/- dystrophie choriorétinienne) appelés aussi syndrome de Gordon-Holmes/Boucher-Neuhaüser (GH/BN) sont une cause exceptionnelle de déficit gonadotrope. La physiopathologie reste inconnue et leur base génétique commence seulement à être déchiffrée.

Objectif: Découvrir le gène impliqué dans une famille avec GH/BN autosomique.

Méthodes: Analyse de l'Exome (Centre National de Génotypage)/Génoscope) des patients et apparentés sains d'une famille et vérification par méthode Sanger.

Résultats: Des mutations à l'état hétérozygote composite (p.Arg1359Gln + p.Arg1031Glnfs*38) du gène Patatin-like Phospholipase Domain Containing 6 (codant pour une estérase) ont été mises en évidence chez les malades (co-ségrégation), et à l'état hétérozygote simple chez les apparentés, suggérant une transmission autosomique récessive. Le phénotype des patients des deux sexes montrait un HH typique avec intégrité des autres fonctions ante-hypophysaires. L'analyse de la pulsatilité de LH a montré l'absence de pulses et une non réponse à l'administration pulsatile de GnRH (20µg/pulses) suggérant une origine primitivement hypophysaire de l'HH. Ceci était renforcé par la présence d'une hypoplasie hypophysaire à l'IRM. Au plan neurologique, il existait chez les patients atteints, un syndrome cérébelleux statique et cinétique et une dystrophie choriorétinienne. L'IRM encéphalique a montré une atrophie majeure du cervelet chez les sujets atteints.

Conclusion: Nous avons découvert les anomalies moléculaires expliquant le GH/BN dans cette famille. Des études fonctionnelles in vitro et in vivo des mutants sont en cours pour expliquer la perte de fonction de l'estérase mutée et son retentissement à la fois sur le cervelet, les cellules gonadotropes et la rétine.

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