Résumé

PA-058

L’inhibition de l’isoforme PRA du récepteur de progestérone ralentit la prolifération des cellules cancéreuses mammaires humaines

N. Esber*^a (Mlle), F. Le Billan^a (M.), L. Amazit^a (Dr), M. Resche-Rigon^b (Mme), H. Loosfelt^a (Dr), M. Lombès^a (Dr), N. Chabbert Buffet^c (Pr)

^a UMR S_1185, Université Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; ^b Laboratoire HRA Pharma, Paris, Paris, FRANCE ; ^c Service de Gynécologie Obstétrique Médecine de la Reproduction, Hôpitaux Universitaires Paris Est, Paris, FRANCE

* esber.nathalie@gmail.Com

Le rôle des progestatifs et du récepteur de la progestérone (PR) dans la carcinogénèse mammaire a été maintenant établi. Le PR est exprimé sous deux isoformes PRA et PRB dont leur expression est équimolaire et leur activité transcriptionnelle des gènes cibles diffère. La surexpression de PRA est associée à un pronostic défavorable du cancer mammaire et observée chez les femmes à haut risque génétique de cancer du sein (Hagan, BMC Med, 2014). L’objectif est d’évaluer les effets de l’anti-progestatif l’ulipristal acétate (UPA) sur la tumorigenèse mammaire dans deux modèles d’études complémentaires. In vitro, dans la lignée cancéreuse mammaire bi-inductible (MDA-iPRAB) (Khan, PLoS One, 2012), nous avons démontré que l’UPA inhibe la prolifération cellulaire induite par la progestérone en présence de PRA. Nous avons étudié l’expression de certains gènes clés de la tumorigenèse mammaire, cibles de PRA et corrélé la prolifération à l’expression au niveau messager et protéique du facteur anti-apoptotique BCL2L1. L’activation transcriptionnelle, dépendante de la progestérone et inhibée par l’UPA, s’accompagne d’un recrutement spécifique et sélectif de PRA sur des séquences régulatrices du gène BCL2L1, comme le démontrent les expériences de ChIP. In vivo, dans un modèle murin de xénogreffe de tumeur mammaire humaine, nous avons évalué les effets de l’UPA en quantifiant la croissance tumorale, les index mitotiques et nécrotiques, et l’expression de gènes de la tumorigenèse. L’ensemble de nos résultats démontrent une action anti-proliférative et apoptotique de l’UPA ce qui suggère un rôle potentiel dans la prise en charge du cancer du sein.

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