Syndrome de résistance aux œstrogènes: une nouvelle mutation dans le domaine AF-2 du gène ESR1 responsable de l’abolition de l’activité transcriptionnelle du récepteur ERα
E. Feigerlova*a (Dr), H. Laurellb (Dr), H. Mittrec (Dr), ML. Kottlerc (Pr), M. Deshayesd (Dr), P. Balaguere (Dr), JF. Arnalb (Pr), R. Maréchauda (Pr), S. Hadjadja (Pr), P. Gourdyf (Pr)
a Service d'Endocrinologie, Pole DUNE, CHU de Poitiers, Poitiers, FRANCE ; b INSERM UMR 1048, I2MC, Université de Toulouse, Toulouse, FRANCE ; c Service de Génétique, CHU de Caen, Caen, FRANCE ; d Unité de médecine de la reproduction, CHU de Poitiers, Poitiers, FRANCE ; e INSERM UMR 1194, Université de Montpellier, Montpellier, FRANCE ; f Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition, CHU de Toulouse, Toulouse, FRANCE
* eva.feigerlova@fulbrightmail.org
Introduction: Les mutations faux-sens du gène ESR1, codant pour le récepteur ERα, sont exceptionnelles avec seulement deux cas publiés.
Observation: Nous rapportons le cas d’une patiente (20 ans), Guinéenne (parents décédés, fratrie inconnue), adressée pour aménorrhée primaire sans développement mammaire (stade pubertaire S1-P4-A4). L’IRM pelvienne retrouve un utérus rudimentaire et des ovaires polykystiques. L’âge osseux est à 12 ans avec une poursuite linéaire de la croissance (taille 180 cm) et une ostéoporose sévère (DMO L1-L4: - 4,3 DS). Elle est en surpoids (IMC à 28 Kg/m2) avec un excès d’adiposité, en particulier abdominale (circonférence abdominale: 105 cm), confirmé par DEXA. Le profil hormonal est en faveur d’une résistance aux œstrogènes : LH 40 UI/L, FSH 44 UI/L, E2 1670 pmol/l (VN phase folliculaire: 220-400), et hyperandrogénie (testostérone 7,7 nmol/l, delta-4-androsténédione 12,5 nmoL/l). Il existe une insulinorésistance (HOMA-IR 11,8) avec hyperleptinémie (75 ng/ml), mais adiponectinémie (3,1 ug/ml) et profil lipidique normaux. Une stéatose hépatique est retrouvée: contenu hépatique en graisse à 7% en spectroscopie IRM.
L'analyse du gène ESR1 identifie un nouveau variant (p.Met543Thr), à l'état homozygote, dans le domaine de liaison au ligand (domaine AF-2 dans l’hélice H12). Les analyses fonctionnelles in vitro montrent une forte diminution de l’activité transcriptionnelle du récepteur muté en réponse à l’œstradiol.
Conclusion: Nous avons identifié une nouvelle mutation inactivatrice d’ESR1, p.Met543Thr, chez une patiente présentant un tableau clinique de résistance aux estrogènes. L’étude structurale et fonctionnelle du récepteur se poursuit afin d’identifier une stratégie de restauration partielle des effets biologiques des œstrogènes.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.