Contrôle de la SUMOylation et zonation cortico-surrénale

T. Dumontet*^a (Mlle), I. Sahut-Barnola^a (Dr), B. Ragazzon^b (Dr), M. Rizk-Rabin^b (Dr), F. Tissier^b (Pr), AM. Lefrançois-Martinez^a (Pr), J. Bertherat^b (Pr), P. Val^a (Dr), A. Martinez^a (Dr)

^a Laboratoire Génétique Reproduction et Développement, UMR CNRS 6293, INSERM U1103, Clermont-Ferrand, FRANCE ; ^b Institut Cochin, UMR CNRS 8104, INSERM U1016, Paris, FRANCE

* typhanie.dumontet@hotmail.fr

Les hyperplasies micronodulaires de la surrénale (PPNAD) sont des tumeurs endocrines associées à des mutations inactivatrices de PRKAR1A, le gène codant la sous-unité régulatrice 1a de la PKA. Ces mutations conduisent à l’activation de cette signalisation et à un syndrome de Cushing ACTH-indépendant. Les souris invalidées pour Prkar1a spécifiquement dans le cortex surrénalien (AdKO) développent des hyperplasies composées de cellules à caractéristiques fœtales. Pour expliquer la présence inappropriée de ces cellules nous avons émis l’hypothèse qu’un défaut de SUMOylation pouvait participer à l’étiologie des PPNAD. En effet, le maintien de cellules foetales au sein de la surrénale adulte est aussi une caractéristique des souris Sf-1^2KR/+ exprimant une forme non-SUMOylable du facteur trans Sf-1, indispensable à l’organogenèse de la glande.

En cultures cellulaires et in vivo, nous montrons que l’activation de la signalisation PKA altère l’expression des gènes impliqués dans le processus de SUMOylation ce qui concourt à une déSUMOylation rapide des protéines surrénaliennes. En accord avec un rôle inhibiteur de la PKA, nous montrons que la SUMOylation est sensible aux modifications de l’axe HPA. De manière intéressante, la SUMOylation globale est diminuée à la fois dans les surrénales des souris AdKO et au niveau des nodules des patients atteints de PPNAD. Enfin dans la corticosurrénale saine, il existe un gradient de SUMOylation inversement corrélé à la sensibilité cellulaire à la PKA. L’ensemble de ces résultats suggèrent une implication de la SUMOylation dans la physiopathologie du PPNAD mais aussi dans la zonation fonctionnelle et/ou la réponse au stress de la corticosurrénale.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.