L’activation sélective de la fonction de transactivation (AF)-1 du récepteur des œstrogènes α hépatique prévient l’obésité, l’insulino-résistance et la stéatose chez la souris.
M. Guillaume*a (Dr), S. Handgraafa (Dr), A. Fabrea (Dr), I. Raymond-Letronb (Dr), E. Rianta (Dr), A. Montagnerc (Dr), M. Buscatoa (Mlle), C. Fontainea (Dr), H. Guillouc (Dr), JF. Arnala (Pr), P. Gourdyd (Pr)
a INSERM UMR1048, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université de Toulouse III, Toulouse, France, Toulouse, FRANCE ; b STROMALab, Université de Toulouse, CNRS ERL5311, EFS, ENVT, Inserm U1031, UPS, Toulouse, France, Toulouse, FRANCE ; c INRA UMR1331, ToxAlim, Université de Toulouse III, Toulouse, France, Toulouse, FRANCE ; d INSERM UMR1048, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université de Toulouse III, Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition, CHU de Toulouse, Toulouse, France, Toulouse, FRANCE
* maeva.guillaume@inserm.fr
Introduction & objectifs. Le récepteur des œstrogènes alpha (ERα) hépatocytaire pourrait représenter une cible pertinente pour prévenir les hépatopathies métaboliques. Dans ce contexte, l’objectif de notre étude était de caractériser l’intérêt d’une activation sélective de la fonction d’activation ERα-AF1 en combinant une approche pharmacologique (administration de tamoxifène, TAM, agoniste ERα-AF1 et antagoniste ERαAF2), et l’utilisation de modèles murins transgéniques.
Matériels & Méthodes. Des souris femelles sauvages (WT), ou génétiquement invalidées pour ERα (ERα-/-), ERα-AF1 (ERα-AF1°), ou spécifiquement pour ERα dans les hépatocytes (ERα-Hep°), ont été ovariectomisées, puis traitées pendant 12 semaines par placebo, TAM (1,2mg/kg/j) ou E2 (80µg/kg/j) et simultanément soumises à un régime gras.
Résultats. Chez les souris WT, le TAM et l’E2 préviennent l’obésité, l’insulino-résistance et la stéatose induites par le régime, les effets protecteurs du TAM étant abolis chez les souris ERα-/- et ERα-AF1°. Chez les souris ERα-Hep°, les effets du TAM sont également totalement abolis, tandis que l’E2 exerce toujours une protection complète vis-à-vis de l’obésité et de l’hyperglycémie, l’effet anti-stéatosique étant seulement atténué (p<0.05 vs placebo). Pouvant contribuer à cette spécificité d’action hépatocytaire, le TAM induit une forte induction de l’expression hépatique et de la sécrétion plasmatique de GDF15, une hépatokine exerçant un effet anorexigène.
Conclusion. Au-delà de l’effet anti-stéatosique local, l’activation sélective du ERα hépatocytaire via ERα-AF1 permet de limiter l’ensemble des conséquences métaboliques induites par un régime gras. Nos résultats renforcent donc l’intérêt du ERα hépatique en tant que cible thérapeutique pour la prévention des pathologies dysmétaboliques.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.