Rôle de la NADPH oxydase 4 (NOX4) dans la répression de l’expression du transporteur de l’iode (NIS) dans les cancers papillaires de la thyroïde porteurs de la mutation BRAFV600E

C. Buffet*^a (Dr), J. Cazarin De Menezes^a (Mlle), L. Barde^a (Dr), R. Corre^a (M.), F. Hecht^a (M.), R. Andrade Louzada Neto^a (Dr), A. Al Ghuzlan^a (Dr), D. Hartl^a (Dr), S. Leboulleux^a (Dr), M. Schlumberger^a (Pr), C. Dupuy^a (Dr)

^a Institut Gustave Roussy, CNRS, UMR8200, Villejuif, FRANCE

* camille.buffet@gustaveroussy.fr

La mutation BRAFV600E contribue à l’agressivité des cancers papillaires de la thyroïde (CPT) avec une inhibition de l’expression du symporteur de l’iode (NIS), essentiel pour le traitement des patients par irathérapie. Nos données récentes montrent que l’inactivation de la NADPH oxydase NOX4, enzyme générant des espèces réactives de l’oxygène (ROS), entraine une réexpression du NIS dans des lignées humaines de CPT mutées BRAFV600E. La réversibilité de l’inhibition suggère l’existence de mécanismes épigénétiques contrôlant l’expression du gène sous le contrôle de NOX4. Notre hypothèse est que NOX4 induit des dommages à l’ADN à l’origine du recrutement au promoteur du NIS d’un complexe de silençage contenant des DNA methyltransferases (DNMT) et des Histone Deacetylases (HDAC).

Nous montrons qu’un traitement par H202 entraine un enrichissement à la chromatine de DNMT1 dans la lignée CPT mutée BRAFV600E (BCPAP). Ce recrutement diminue après traitement par des antioxydants. L’inactivation de NOX4 par siRNA diminue l’expression de DNMT1 à la chromatine. Nous avons précédemment démontré que NOX4 est un effecteur clé de la voie du TGFb, laquelle est contrôlée par BRAFV600E. Nous montrons que le TGFb, via les ROS, favorise cet enrichissement en DNMT1 dans la fraction chromatinienne. Par ailleurs, un inhibiteur spécifique d’HDAC nucléaire augmente fortement l’expression du NIS. Ceci est associé à une diminution de l’ARNm NOX4. Des expériences d’immunoprécipitation de chromatine (ChIP) à venir viendront compléter le rôle de DNMT1 et d’HDAC dans la régulation du NIS sous le contrôle de NOX4. Notre travail ouvre des perspectives de nouveaux outils diagnostiques et/ou pronostiques.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.