Expression illégitime du récepteur de GIP dans les adénomes somatotropes chez les patients acromégales avec réponse paradoxale de la GH à l’hyperglycémie

M. Hage*^a (Dr), S. Viengchareun^a (Dr), R. Chaligne^b (Dr), L. Tosca^c (Dr), C. Adam^d (Dr), F. Parker^e (Pr), C. Villa^f (Dr), M. Lombes^a (Dr), S. Gaillard^g (Dr), P. Chanson^h (Pr), P. Kamenicky^h (Dr)

^a Inserm U1185, Faculté de Médecine Paris-Sud, Université Paris Saclay, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^b Institut Curie, Centre de Recherche, UMR 3215, Paris, FRANCE ; ^c Hôpital Antoine Béclère, Service d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Clamart, FRANCE ; ^d AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service d‘Anatomo-Pathologie et Cytologie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^e AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service de Neurochirurgie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^f Hôpital Foch, Service d‘Anatomo-Pathologie et Cytologie, Suresnes, FRANCE ; ^g Hôpital Foch, Service de Neurochirurgie, Suresnes, FRANCE ; ^h AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE

* mirella.hage@u-psud.fr

L’acromégalie est caractérisée par l’absence de freinage de l’hormone de croissance (Growth Hormone, GH) dans le test de l’hyperglycémie provoquée par voie orale. Un sous-groupe de patients acromégales présente non seulement un freinage insuffisant, mais aussi une augmentation paradoxale de la GH plasmatique suite à l’hyperglycémie, dont les mécanismes moléculaires ne sont pas connus. Par analogie avec le syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation, cette réponse paradoxale pourrait être secondaire à l’expression illégitime du récepteur de GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide, GIPR).

Nous avons analysé l’expression de GIPR dans 41 échantillons d'adénomes somatotropes, dont 10 provenaient de patients avec une réponse paradoxale. Treize échantillons expriment des transcrits de GIPR (adénomes GIPR⁺), dont dix proviennent des patients avec une réponse paradoxale (100%). Des mutations somatiques de GNAS1 sont trouvées dans 11 adénomes,exclusivement les GIPR^-. La CGH-array montre une duplication du locus GIPR dans 5 adénomes GIPR⁺. Ce gain génomique est confirmé par DNA-FISH, qui retrouve 3 à 4 copies de GIPR dans les noyaux des cellules somatotropes GIPR⁺. Le RNA-FISH, qui visualise l’ARN naissant dans les noyaux interphasiques, met en évidence l’expression de GIPR à partir d’un seul allèle dans les adénomes GIPR⁺. L'exploration des mécanismes responsables de cette activation transcriptionnelle monoallélique de GIPR est en cours.

En conclusion, l’expression illégitime du GIPR dans certains adénomes somatotropes explique le phénotype particulier des patients acromégales avec réponse paradoxale de GH à l’hyperglycémie. L’expression de GIPR pourrait représenter un évènement moléculaire capable de promouvoir la tumorigenèse dans les adénomes somatotropes non mutés pour GNAS1.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.