Rôle de KCTD20 dans la tumorigenèse cortico-surrénalienne liée aux mutations inactivatrices du gène du Complexe de Carney (PRKAR1A).
B. Ragazzona (M.), Y. Boa (Dr), A. Bouchekiouaa (M.), J. Bertheratb (Pr), M. Rizk-Rabin*a (Mme)
a Génomique et signalisation des tumeurs endocrines Institut Cochin, U1016, CNRS UMR 8104, Département d’Endocrinologie, Métabolisme et Cancer, Université Paris Diderot,Paris, France, Paris, FRANCE ; b Centre de références maladies rares de la surrénale,Génomique et signalisations des tumeurs endocrines Institut Cochin, U1016, CNRS UMR 8104, Département d’Endocrinologie, Métabolisme et Cancer, Université Paris Diderot,Paris, France., Paris, FRANCE
* marthe.rizk@inserm.fr
Introduction : Les mutations inactivatrices de PRKAR1A (sous-unité régulatrice RIA de la PKA) sont associées au développement de tumeurs corticosurrénales bilatérales (PPNAD) sécrétant du cortisol. La comparaison des transcriptomes de PPNAD et de cellules cortico-surrénaliennes H295R avec et sans inactivation de PRKAR1A a permis d'identifier un gène dont l'expression est diminuée suite à la perte d'expression de PRKAR1A: KCTD20 (potassium channel tetramerisation domain containing 20). Ce travail a pour but de comprendre le rôle de KCTD20 dans l'hyperactivité endocrine et le développement tumoral des PPNAD.
Méthodes : Les cellules H295R et HEK293 ont été utilisées pour comprendre la régulation transcriptionnelle de KCTD20 et évaluer les conséquences de son invalidation (siKCTD20) et de sa surexpression de KCTD20 (vecteur-KCTD20).
Résultats : La diminution de l'expression de KCTD20 après invalidation de PRKAR1A est indépendante de l'activité PKA. La sur-expression de KCTD20 augmente l'apoptose et diminue la prolifération. L'invalidation de KCTD20 protège contre l'apoptose (p<0.01), augmente l'activité du rapporteur Star-Luc (p<0.001), l'expression des gènes STAR (p=0.01) et CYP11B1 (p=0.05), et la production de cortisol des cellules H295R (p<0.05). Ces effets semblent indépendants de l'activité PKA. L'invalidation de KCTD20 entraîne une dépolarisation membranaire en réponse au KCL et augmente le calcium intracellulaire (p<0.001).
Conclusion : KCTD20 joue un rôle dans le Cushing surrénalien par des mécanismes indépendants de l'activité PKA. Son rôle dans la signalisation calcique pourrait être comme un élément important à étudier.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.