Découverte par Exome ciblé d’une nouvelle mutation homozygote de MCM8 chez des femmes avec insuffisance ovarienne prématurée membres d'une famille consanguine. Caractérisation fonctionnelle
N. Boualia (Dr), B. Francou*b (Dr), J. Bouligandb (Dr), D. Imancic (Mlle), S. Dimessia (Dr), L. Toscad (Dr), M. Zaoualie (Dr), S. Mougoua (Dr), J. Youngf (Pr), A. Saada (Pr), A. Guiochon-Mantelb (Pr)
a Laboratoire de Cytogénétique, Génétique moléculaire et Biologie de la Reproduction CHU Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie, Sousse, TUNISIE ; b Inserm UMRS_1185, faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Sud, Université Paris Saclay, 63, rue Gabriel-Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France / Service de Génétique moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, APHP hôpital Bicêtre, Paris, FRANCE ; c Service de Génétique moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, hôpital Bicêtre, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France, Paris, FRANCE ; d Service d'histologie, embryologie et cytogénétique, hôpital Antoine-Béclère, France., Paris, FRANCE ; e Laboratoire de physiologie et d'exploration fonctionnelle, CHU Farhat Hached, 4000 Sousse, Tunisie, Sousse, TUNISIE ; f Inserm UMRS_1185, faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Sud, Université Paris Saclay, 63, rue Gabriel-Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France f. Service d’Endocrinologie et des maladies de la Reproduction, hôpital Bicêtre, Assistance publique–, Paris, FRANCE
* bruno.francou@bct.aphp.fr
L'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est une déplétion folliculaire précoce survenant avant l'âge de 40 ans. L'IOP reste idiopathique dans plus de 50% des cas mais la génétique joue un rôle déterminant au plan étiologique.
Nous avons utilisé le séquençage nouvelle génération (NGS) type Exome ciblé (panel de 35 gènes) afin d'identifier le gène reponsable chez 4 sœurs avec IOP issues d'une grande famille tunisienne fortement consanguine.
Les données NGS ont révélé une nouvelle mutation faux sens dans le gène MCM8 (c.482A>C; p.His161Pro) qui coségrègeait avec la maladie. Les 4 sœurs atteintes étaient homozygotes et les deux parents indemnes étaient hétérozygotes pour cette mutation. Cette mutation touche un acide-aminé hautement conservé du domaine de liaison à l'ADN, côté N-terminal.
L’hélicase codé par MCM8 joue un rôle important dans le déroulement des crossing-over pendant la méiose et dans la réparation par recombinaison homologue de l’ADN. Pour démontrer son caractère délétère nous avons évalué l'effet de la mutation p.His161Pro sur la capacité de réparation de l'ADN sur les lymphocytes du sang périphérique de patients mutés à l'état homozygote ou hétérozygote et exposés à une concentration croissante de mitomycine C.
Nous avons observé une augmentation de l’instabilité chromosomique et un défaut significatif de réparation chromosomique dans les cellules provenant des individus homozygotes affectés par rapport à un contrôle sain.
La coségrégation et la perte de fonction de MCM8 démontrent le rôle causal de cette mutation dans le phénotype IOP de cette famille et le rôle important de MCM8 dans la physiopathologie de l'IOP.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.