Rôle de ZNRF3 dans la tumorigenèse corticosurrénalienne
H. Omeiria (Dr), L. Drougata (Dr), L. Lefèvrea (Dr), M. Weinandta (Dr), K. Perlemoinea (Mme), S. Chaouia (Mme), P. Valb (Dr), J. Bertherata (Pr), M. Rizk-Rabina (Dr), B. Ragazzon*a (Dr)
a Institut Cochin, Université Paris Descartes, CNRS (UMR 8104)- Inserm, U1016, Paris, FRANCE ; b GReD, Université Clermont Auvergne, CNRS UMR 6293, Inserm U1103, Clermont-Ferrand, FRANCE
* bruno.ragazzon@inserm.fr
Introduction: Récemment, le gène ZNRF3 a été montré comme le plus fréquemment altéré dans les carcinomes de la cortico-surrénale (CCS). Dans la majorité des cas des délétions homozygotes de ZNRF3 sont observées. ZNRF3 code pour une E3-ubiquitine-ligase initialement décrite comme un régulateur négatif de la voie de signalisation WNT/βcatenin. L’objectif de ce travail est de comprendre les mécanismes par lesquelles les altérations de ZNRF3 participent à la tumorigenèse corticosurrénalienne.
Méthodes: ZNRF3 a été sur-exprimé ou invalidé dans les lignées cortico-surrénalienne humaine H295R et rénale HEK293. Des immunoprécipitations de ZNRF3 ont été réalisées afin d'identifier par spectrométrie de masse des partenaires protéiques.
Résultats: Nous avons montré que ZNRF3 agit comme un gène suppresseur de tumeur dans les cellules H295R. La surexpression de ZNRF3 diminue la prolifération (-54%; p<0,001) et augmente l’apoptose (+39%,p<0,05) cellulaire. Comme d'autres régulateurs négatifs de la voie WNT, ZNRF3 est un gène cible de la voie WNT/βcatenin dans la corticosurrénale. Les altérations de ZNRF3 ne sont pas retrouvées dans des tumeurs avec une forte activation de la voie WNT/βcatenin, suggérant l'implication d'autres voies de signalisation. Nous avons identifié des partenaires protéiques de ZNRF3 par immunoprécipitation/spectrométrie de masse. ZNRF3 interagit avec la sous-unité catalytique de la pompe NA+/K+, ATP1A1. Cette interaction altère le fonctionnement de la pompe NA+/K+ suggérant un rôle important de ZNRF3 dans l'homeostasie ionique.
Conclusion: ZNRF3 se comporte comme un gène suppresseur de tumeur dans la corticosurrénale. L’étude de l'interaction ZNRF3/ATP1A1 permettra de mieux comprendre son rôle dans la tumorigénèse corticosurrénalienne.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.