Anomalies des récepteurs des bone morphogenic proteins : une nouvelle cause d’insuffisance ovarienne primaire

L. Renault*^a (Mlle), LC. Patiño^b (Dr), B. Delemer^c (Pr), P. Laissue^b (Pr), J. Young^d (Pr), N. Binart^e (Dr), I. Beau^e (Dr)

^a INSERM U1185, Faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^b Center For Research in Genetics and Genomics, University Rosario, Bogota, COLOMBIE ; ^c Service d’Endocrinologie-Diabète-Nutrition, CHU de Reims-Hôpital Robert-Debré, Reims, FRANCE ; ^d Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, CHU de Bicêtre, APHP, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^e INSERM U1185, Faculté de médecine Paris Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE

* lucie.renault@u-psud.fr

Contexte : L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) concerne 1% des femmes avant l’âge de 40 ans. Elle peut être secondaire à une déplétion du stock folliculaire, une atrésie accélérée, ou une anomalie de la maturation folliculaire. Malgré la connaissance croissante des étiologies génétiques, 80% des cas sont idiopathiques. Des gènes codant des protéines de la superfamille du TGFβ (BMP15, GDF9) sont impliqués dans cette pathologie et les modèles animaux Bmpr1a ^-/- et Bmpr1b^-/- (Bone Morphogenetic Protein Receptor) présentent une IOP. Ces gènes codent des récepteurs transmembranaires à activité sérine-thréonine kinase exprimés dans les cellules de la granulosa des follicules en croissance. Ils jouent un rôle crucial dans la fertilité.

Méthodes : Un Whole Exome Sequencing a été réalisé chez 69 patientes caucasiennes en IOP sans étiologie connue. Les variants rares identifiés ont été soumis à une analyse fonctionnelle.

Résultats : Chez trois patientes en aménorrhée secondaire, nous avons caractérisé des mutations des gènes BMPR1A et BMPR1B. Ces mutations faux-sens, localisées dans le domaine kinase des récepteurs sont prédites délétères in silico. A partir de l’analyse cristallographique de BMPR1B, nous avons modélisé les mutations et montré qu’elles génèrent d’importantes modifications conformationnelles qui déstabilisent la protéine. Nous avons étudié la signalisation de ces récepteurs : phosphorylation des protéines SMAD, mesure de leur activité transcriptionnelle et de l’expression de gènes cibles tels que Id2 et Id3 (Inhibitor of Differentiation).

Discussion: Nous apportons pour la première fois des données originales montrant l’implication des anomalies génétiques de BMPR1A et BMPR1B dans l’IOP.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.