Une inflammation systémique conduit à un phénotype insoupçonné d’intolérance au glucose dans le syndrome de Noonan
R. Paccoud*a (M.), M. Tajana (Dr), S. Brankaa (Mme), S. Deleruyellea (M.), I. Castana (Pr), P. Valeta (Pr), T. Edouardb (Dr), JP. Pradèrea (Dr), A. Yarta (Dr)
a Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, INSERM, Université de Toulouse Paul Sabatier, Toulouse, FRANCE ; b Unité d’endocrinologie, maladies osseuses et génétiques, Hôpital des enfants, Toulouse, FRANCE
* romain.paccoud@inserm.fr
Objectif : Les mutations « gain de fonction » dans le gène Ptpn11 codant pour SHP2 sont responsables du syndrome de Noonan (SN), une maladie génétique rare caractérisée par de multiples défauts développementaux, notamment un retard de croissance, des cardiopathies et des désordres myéloprolifératifs. SHP2 est une tyrosine phosphatase qui régule des voies de signalisation majeures (MAPK, PI3K), jouant ainsi des rôles pléiotropiques dans le développement, l’homéostasie et le métabolisme. Si les conséquences développementales induites par les mutations de SHP2 responsables du SN sont bien connues, leur impact sur le métabolisme n’a jamais été étudié.
Méthode : L’étude a été réalisée sur un modèle murin du SN (Ptpn11D61G/+), portant à l’état hétérozygote la mutation D61G, fréquemment retrouvée chez les patients, ainsi que sur une cohorte de patients.
Résultats : Nous avons mis en évidence un phénotype métabolique inattendu, associant une adiposité réduite et une intolérance au glucose/résistance à l’insuline, aussi bien dans le modèle murin que chez les patients. Bien qu’elles ne présentent aucun signe de lipotoxicité, les souris SN développent une inflammation de leurs tissus métaboliques. Une transplantation de moelle osseuse ou une déplétion des macrophages par du clodronate permettent de normaliser l’intolérance au glucose.
Conclusion : Nous avons identifié un phénotype métabolique original qui découple la résistance à l’insuline provoquée par l’inflammation de l’aspect adiposité. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans la physiopathologie du SN et, au-delà du contexte des maladies rares, dans la compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies métaboliques.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.