Mécanismes moléculaires régulés par la méthyltransférase EZH2 dans le corticosurrénalome
H. Tabbal*a (Mlle), A. Septiera (Mlle), M. Mathieua (M.), S. Rodrigueza (Mlle), M. Doghmanb (Dr), E. Lallib (Dr), A. Martineza (Dr), P. Vala (Dr)
a GReD, Clermont-Ferrand, FRANCE ; b IPCM, Nice, FRANCE
* houda.s.tabbal@live.com
Les cortico-surrénalomes (CCS) sont des tumeurs agressives de mauvais pronostic sans traitement efficace. Les altérations géniques les plus fréquentes dans les CCS sont insuffisantes pour la progression maligne. Nous venons de montrer que la méthyltransférase EZH2 est surexprimée dans le CCS et associée au mauvais pronostic. L’inhibition de EZH2 permet d’inhiber les caractéristiques agressives de cellules H295R de CCS humain en culture, suggérant qu’il participe à la progression du CCS.
Bien que EZH2 ait été initialement décrit comme une histone méthyl-transférase capable de réprimer la transcription génique en posant la marque chromatinienne H3K27me3 au sein du complexe PRC2, il peut également agir comme activateur transcriptionnel en interagissant directement avec des facteurs de transcription.
L’analyse bioinformatique du transcriptome de patients porteurs de CCS montre que le mode d’action principal de EZH2 dans ces tumeurs est d’activer la transcription génique au travers de E2F1. Ceci entraîne la surexpression de gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire et la mitose tels que RRM2, PTTG1 et PRC1/ASE1. De manière intéressante, nous avons montré que l’inhibition de RRM2 bloque la croissance des cellules H295R, et induit leur apoptose. Parallèlement, nous avons également montré que le facteur pro-apoptotique NOV/CCN3 est une cible négative de EZH2, qui est recruté sur le promoteur de NOV par SF1. Cette inhibition de NOV et de l’apoptose est associée au mauvais pronostic. Ces résultats identifient E2F1 et SF1 comme étant deux partenaires de EZH2, permettant de contrôler l’expression de gènes clés de la progression maligne des CCS.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.