Anomalies chromosomiques et architecture sous-clonale des adénomes somatotropes

M. Hage*^a (Dr), S. Viengchareun^b (Dr), E. Brunet^c (Dr), C. Villa^d (Dr), D. Pineau^e (Mme), J. Bouligand^f (Dr), JP. Teglas^g (Dr), C. Adam^h (Dr), F. Parkerⁱ (Pr), M. Lombès^a (Dr), G. Tachdjian^j (Pr), S. Gaillard^k (Dr), P. Chanson^a (Pr), L. Tosca^j (Dr), P. Kamenický^a (Dr)

^a Inserm U1185, F-94276 Le Kremlin Bicêtre, France; Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, F-94276 Le Kremlin-Bicêtre, France; AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, F-94276, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^b Inserm U1185, F-94276 Le Kremlin Bicêtre, France; Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, F-94276, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^c Institut Imagine, UMR_S1163, Hôpital Necker-Enfants malades, F-75015, Paris, FRANCE ; ^d Hôpital Foch, Service d’Anatomopathologie, F-92151, Suresnes, FRANCE ; ^e AP-HP, Hôpital Antoine Béclère, Service d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, F-92140, Clamart, FRANCE ; ^f Inserm U1185, F-94276 Le Kremlin Bicêtre, France; Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, F-94276 Le Kremlin-Bicêtre, France; AP-HP, Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, F-94276, Le Kremlin Bicetre, FRANCE ; ^g AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Département d’Epidémiologie et de Santé Publique, F-94276, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^h AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service d’Anatomopathologie, F-94276, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ⁱ AP-HP, Hôpital de Bicêtre, Service de Neurochirurgie, F-94276, Le Kremlin Bicetre, FRANCE ; ^j Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, F-94276 Le Kremlin-Bicêtre, France; AP-HP, Hôpital Antoine Béclère, Service d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, F-92140 Clamart, France;Inserm UMR_S967, F-92265, Fontenay-Aux-Roses, FRANCE ; ^k Hôpital Foch, Service de Neurochirurgie, F-92151, Suresnes, FRANCE

* mirella.hage@u-psud.fr

La physiopathologie des adénomes somatotropes est encore mal connue. Les anomalies cytogénétiques peuvent représenter des mécanismes alternatifs de la tumorigenèse dans les adénomes somatotropes non mutés pour GNAS. Nous avons réalisé une analyse pangénomique haute résolution par CGH-array de 43 adénomes hypophysaires provenant de patients atteints de gigantisme ou d’acromégalie. Nous avons identifié deux groupes de tumeurs en fonction de leur instabilité génomique : les tumeurs à faible altération du nombre de copies (<12% du génome, 63% des tumeurs) et celles à forte altération du nombre de copies (24-45% du génome, 37% des tumeurs). Les anomalies les plus fréquentes correspondent surtout à des altérations chromosomiques extensives, intéressant les bras complets des chromosomes. Les adénomes mutés pour GNAS appartiennent exclusivement au groupe à faible altération chromosomique. Deux tumeurs présentent des réarrangements chromosomiques complexes avec une signature typique de chromothripsis ; une provenant d’un patient muté pour AIP et l’autre d’un patient atteint de gigantisme sporadique. Le séquençage de l'ARN de ces deux échantillons a identifié 17 transcrits de fusion, dont la plupart résulte de réarrangements chromosomiques liés au chromothripsis. L'analyse par DNA FISH de ces échantillons a démontré une architecture sous-clonale complexe incluant jusqu’à six populations cellulaires différentes. Ainsi, nous démontrons une grande hétérogénéité inter- et intra-tumorale dans les tumeurs somatotropes. Il reste à déterminer, si les altérations chromosomiques jouent un rôle pro-actif dans l’étiopathogénie des tumeurs hypophysaires sans mutation de GNAS ou si elles ne sont qu’un « ballaste » cytogénétique accumulé au cours de « l’histoire » des adénomes.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.