Perte de sel dans les blocs en 21-hydroxylase : les précurseurs stéroïdiens et les métabolites mineurs aggravent la symptomatologie.
S. Travers*a (Dr), C. Bouvattierb (Dr), J. Fagarta (Dr), L. Martineriec (Dr), S. Viengchareuna (Dr), E. Pussardd (Dr), M. Lombèsa (Dr)
a Inserm, Fac Med Paris-Sud, Univ. Paris-Sud, Université Paris Saclay, UMR-S 1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; b Département d’Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital de Bicêtre, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; c Inserm - U1185, Service d’Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, APHP ; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, FRANCE ; d Inserm U1185 ; Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, APHP, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE
* simon.travers.allard@gmail.com
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie autosomique récessive grave due principalement à un déficit en 21-hydroxylase et responsable d’une insuffisance surrénalienne avec défaut de sécrétion de cortisol et d’aldostérone. L’HCS peut être décelée par une virilisation chez la petite fille et une perte de sel inconstante signant l’atteinte de la voie minéralocorticoïde. Le profil stéroïdomique plasmatique de patients atteints d’HCS, quantifié pour la première fois par LC-MS/MS, montre une augmentation considérable de 17-hydroxyprogestérone (17OHP) mais aussi des dérivés 11-hydroxylés, 21-désoxycortisol (21DF) et 21-désoxycorticostérone (21DB), pouvant atteindre des concentrations micromolaires.
Afin d’explorer les conséquences fonctionnelles de l’accumulation de ces stéroïdes précurseurs sur la signalisation minéralocorticoïde, nous avons testé in vitro dans des cellules rénales humaines leurs activités sur le récepteur minéralocorticoïde humain (MR) par l’étude d’un gène rapporteur et l’analyse de l’expression de ses gènes cibles endogènes (αEnaC, Gilz, Sgk1).
Nous montrons que le 21DF et la 21DB exercent des effets antagonistes marqués sur le MR mais avec une activité agoniste partielle (ED50≈ 200 et 10nM, respectivement, vs 0,1nM pour l’aldostérone). La 17OHP est un puissant antagoniste du MR (IC50≈ 100nM). Tous répriment l’expression aldostérone-induite des gènes impliqués dans le transport de sodium, expliquant l’aggravation de la perte sodée dans les HCS non contrôlées. Le caractère antagoniste de ces molécules a été explicité par leur modélisation structurale dans la cavité de liaison du MR. Nos résultats originaux soulignent l’intérêt d’établir le profil stéroïdomique pour une meilleure prise en charge des déficits enzymatiques surrénaliens.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.