Reprogrammation de la matrice extra-cellulaire dans les phéochromocytomes et paragangliomes SDHB-dépendants
S. Moog*a (Dr), J. Goncalves#a (Mme), M. Menaraa (Dr), C. Monnotb (Dr), S. Germainb (Dr), AP. Gimenez-Roqueploc (Pr), J. Faviera (Dr)
a Université de Paris, PARCC, INSERM, Equipe Labellisée par la Ligue contre le Cancer, Paris, FRANCE ; b Collège de France, Center for Interdisciplinary Research in Biology, Paris, FRANCE ; c Université de Paris, PARCC, INSERM, Equipe Labellisée par la Ligue contre le Cancer et Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Génétique, Paris, FRANCE
* sophie.moog@inserm.fr
Introduction : La matrice extra-cellulaire (MEC) est une structure dynamique composée à plus de 90% de collagènes, qui influence la progression tumorale et l’apparition de métastases. Son rôle dans l’agressivité des phéochromocytomes et paragangliomes (PPGL) est inconnue.
Matériel et méthodes : Nous avons analysé le transcriptome de 188 PPGL collectés par le réseau COMETE et de cellules chromaffines murines immortalisées (imCC) porteuses d’une inactivation des gènes Sdhb ou Sdhd. Nous avons également réalisé l’analyse protéomique de la MEC sécrétée par les cellules (matrisome) ainsi que des études fonctionnelles de migration et d’adhésion après échanges de matrice entre les différents types cellulaires. Le rôle de la pseudo-hypoxie a été étudié après inactivation de Hif2a dans les imCC Sdhb-/-.
Résultats : Les gènes codant les collagènes sont surexprimés dans les tumeurs mutées sur SDHB et les imCC Sdhb-/-. Cette surexpression est corrélée aux niveaux protéiques observés dans le matrisome où une augmentation majeure des collagènes est observée dans les imCC Sdhb-/- par rapport aux cellules natives (WT) et Sdhd-/-. La MEC produite par les imCC Sdhb-/- augmente l’adhésion et la migration des imCC WT et Sdhd-/-, suggérant son implication dans le phénotype métastatique associé à SDHB. L’inactivation de Hif2a permet une réversion partielle du phénotype des imCC Sdhb.
Conclusion : Ces résultats montrent que contrairement aux HIF prolyl-hydroxylases et au déméthylases de l’ADN, les prolyl-hydroxylases nécessaires à la maturation du collagène ne sont pas inhibées dans les PPGL SDHB. La reprogrammation de la MEC médiée par la pseudo-hypoxie pourrait participer au phénotype métastatique des PPGL SDHB.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.