PDE11A gène modulateur de l’hyperplasie macronodulaire primitive bilatérale des surrénales (HMBS) : Séquençage nouvelle génération (NGS) chez 354 patients

P. Vaduva*^a (Mme), A. Vaczlavik^b (Dr), L. Bouys^a (Dr), M. Neou^a (M.), A. Septier^a (Mme), V. Heurtier^a (M.), I. Cavalcante^c (Mme), R. Libe^b (Dr), F. Faucz^d (Dr), G. Giannone^a (M.), M. Kroiss^e (Pr), F. Borson-Chazot^f (Pr), P. Chanson^g (Pr), A. Tabarin^h (Pr), MC. Vantyghemⁱ (Pr), G. Assie^b (Pr), C. Stratakis^d (Pr), MC. Fragoso^j (Pr), B. Ragazzon^a (Dr), J. Bertherat^a (Pr)

^a Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes, Paris, FRANCE ; ^b Service d'endocrinologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, FRANCE ; ^c Institut des sciences biomédicales, Département d'anatomie, Université de Sao Paulo, Sao Paulo, BRÉSIL ; ^d Service d'endocrinologie et génétique, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, ÉTATS-UNIS ; ^e Département de médecine interne, Service d'endocrinologie et diabète, Université de Würzburg, Hôpital universitaire de Würzburg, Würzburg, ALLEMAGNE ; ^f Fédération d'Endocrinologie, Hospices Civils de Lyon, Bron, FRANCE ; ^g Service d'endocrinologie et maladies de la reproduction, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; ^h Service d'endocrinologie, diabétologie, maladies métaboliques et nutrition, CHU de Bordeaux, Hôpital Haut Lévêque, Bordeaux, FRANCE ; ⁱ Service d'endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHU Lille, Lille, FRANCE ; ^j Service d'endocrinologie, Instituto do Cancer do Estado de São Paulo (ICESP), Sao Paulo, BRÉSIL

* vaduvapatricia@yahoo.fr

Introduction: L’hyperplasie macronodulaire primitive bilatérale des surrénales (HMBS), cause la plus fréquente de syndrome de Cushing d’origine périphérique par atteinte surrénalienne bilatérale, est une maladie hétérogène sur le plan clinique, hormonal et morphologique. Les mutations inactivatrices d’ARMC5 sont causales d’HMBS isolée et des variants de PDE11A sont associés à la maladie [Libé, 2008; Vezzosi, 2012].

Méthodes : L’ADN leucocytaire de 354 cas index d’HMBS a été séquencé pour ARMC5 et PDE11A par NGS, Technologie Ion Torrent® et les caractéristiques phénotypiques des patients ont été analysées pour déterminer la fréquence des variants et réaliser des corrélations génotype/phénotype.

Résultats : Des mutations ARMC5 étaient présentes chez 76 patients (21.5%) et des variants pathogènes de PDE11A chez 65 patients (18.4%), avec une fréquence similaire quel que soit le statut ARMC5. Six variants PDE11A étaient considérés pathogènes : cinq faux-sens altérant l’activité enzymatique (p.R804H, p.R867G, p.M878V, p.D609N, p.Y727C) et un non-sens (p.R307X). Les patients présentant ces variants avaient un phénotype moins sévère, avec un cortisol à minuit plus faible (162.17 versus 222.91nmol/l, p = 0.015) et moins de nodules surrénaliens (3.45 vs 4.75, p = 0.015) en comparaison avec le groupe PDE11A sauvage. Concernant la prise en charge initiale, 50% des patients avec variants pathogènes de PDE11A étaient en abstention thérapeutique, 37% étaient surrénalectomisés et 10.9% étaient traités médicalement.

Conclusion: Le gène PDE11A semble être un modulateur phénotypique de l’HMBS, avec un phénotype atténué, indépendamment du statut ARMC5. Le mécanisme de cette modulation du phénotype reste à déterminer.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.