Les mutations d'EPHX1 sont responsables de diabète lipoatrophique, consécutif à une altération de l'hydrolyse des époxydes et à une sénescence cellulaire accrue
J. Gautherona (Dr), C. Morisseaub (Dr), W. Chungc (Pr), J. Zammouria (Dr), M. Auclaira (Mme), G. Baujatd (Dr), E. Capela (Dr), C. Moulina (Mme), Y. Wangb (Dr), J. Yangb (Dr), B. Hammockb (Pr), B. Ceramee (Dr), F. Phand (Dr), B. Fèvea (Pr), C. Vigourouxa (Pr), F. Andreellid (Pr), I. Jéru*a (Dr)
a INSERM, Paris, FRANCE ; b University of California, Davis, ÉTATS-UNIS ; c Columbia University Irving Medical Center, New-York, ÉTATS-UNIS ; d Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, FRANCE ; e Morristown Memorial Hospital, Morristown, ÉTATS-UNIS
* isabelle.jeru@aphp.fr
Objectifs. Les époxydes hydrolases (EHs) régulent l'homéostasie cellulaire par l'hydrolyse de substrats époxydes en diols moins réactifs. La première EH découverte a été EPHX1. Les fonctions des EHs restent en partie inconnues et aucun variant pathogène n'a été rapporté chez l'homme à ce jour.
Patients et méthodes. Deux familles indépendantes ont fait l’objet d’analyses d’exomes en trio. L’effet des variants d’EPHX1 identifiés ont été modélisés dans différents systèmes cellulaires : des cellules HEK293 exprimant les formes normales et mutées de la protéine, des cellules pré-adipocytaires murines 3T3-L1 dans lesquelles Ephx1 a été inactivé par un système CRISPR-Cas9, et des fibroblastes de patients.
Résultats. Nous avons identifié deux variants de novo situés dans le site catalytique d'EPHX1 chez des patients atteints d'un diabète lipoatrophique caractérisé par une perte de tissu adipeux, une insulino-résistance, et des atteintes d’autres organes. L’analyse des cellules HEK293 a révélé que ces variants conduisaient à l'agrégation de la protéine dans le réticulum endoplasmique et à une perte de son activité d'hydrolyse. Le knockout (KO) d'Ephx1 dans les 3T3-L1 abolit la différenciation adipocytaire et inhibe la réponse à l'insuline. L’étude des 3T3-L1 révèle également un stress oxydatif majeur et une sénescence cellulaire, des observations confirmées sur des fibroblastes de patients. Enfin, un effet bénéfique du traitement par la metreleptine a été observé chez les patients.
Discussion. Cette étude translationnelle souligne l'importance de la régulation des époxydes dans le fonctionnement adipocytaire et la résistance à l’insuline, et apporte de nouvelles connaissances sur les rôles physiologiques des EHs chez l'homme.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.