Le profil de méthylome du sang total comme biomarqueur de l’excès des glucocorticoïdes
R. Armignacco*a (Dr), A. Jouinota (Dr), L. Bouysa (Dr), A. Septiera (Dr), T. Lartigueb (Dr), M. Neoua (Dr), C. Gasparc (Mme), K. Perlemoinea (Mme), L. Braund (Dr), A. Riesterd (Dr), F. Bonnet-Serranoe (Dr), A. Blanchardf (Dr), L. Amarg (Dr), C. Scaronih (Pr), F. Ceccatoh (Dr), G. Rossii (Pr), TA. Williamsj (Dr), CK. Larsenk (Dr), S. Allassonnièrel (Pr), MC. Zennarom (Dr), F. Beuschleinn (Pr), M. Reincked (Pr), J. Bertherato (Pr), G. Assiéo (Pr)
a Université de Paris, Institut Cochin, INSERM, CNRS, Paris, FRANCE ; b ARAMIS project-team, Inria; CMAP, UMR 7641, CNRS, École polytechnique, I.P., Paris, FRANCE ; c Sorbonne Université, Inserm, UMS Pass, Plateforme Post-génomique de la Pitié-Salpêtrière, P3S, Paris, FRANCE ; d Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität, Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, ALLEMAGNE ; e Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Cochin, Service d’Hormonologie, Paris, FRANCE ; f Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Centre d'Investigations Cliniques 9201, Paris, FRANCE ; g Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Unité Hypertension artérielle, Paris, FRANCE ; h UOC Endocrinologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Azienda Ospedaliera-Università di Padova, Padua, ITALIE ; i Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, Department of Medicine-DIMED, University of Padua, Padua, ITALIE ; j Division of Internal Medicine and Hypertension Unit, Department of Medical Sciences, University of Turin, Turin, ITALIE ; k Université de Paris, PARCC, INSERM, Paris, FRANCE ; l CRC, UMR S1138, Université de Paris, INSERM, Sorbonne Université, Paris, FRANCE ; m Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Génétique, Paris, FRANCE ; n Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung, UniversitätsSpital Zürich, Zurich, SUISSE ; o Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Cochin, Service d’Endocrinologie, Center for Rare Adrenal Diseases, Paris, FRANCE
* roberta.armignacco@inserm.fr
Les dosages hormonaux sur lesquels s’appuie le diagnostic d’hypercortisolisme ne reflètent pas les effets individuels d’imprégnation en glucocorticoïdes.
Pour identifier des biomarqueurs spécifiques, le méthylome du sang total a été analysé (puce Illumina-850K CpGs) dans 94 échantillons de 47 patients avec différent statut cortisolique -syndrome de Cushing, eucortisolisme, insuffisance surrénalienne.
Le profil de méthylation des plus variable CpGs (écart type) discrimine les échantillons selon leur statut, avec une marque d’hypomethylation dans les Cushing. Cette marque montre une cinétique de modification dans le temps, avec une récupération du niveau de méthylation plusieurs mois après traitement.
Un groupe de 29 CpGs, sélectionnés par régression pénalisée, discrimine le statut de Cushing dans un sous-cohorte d’entrainement de 60 échantillons (30 Cushing et 30 eucortisolisme/insuffisances surrénaliennes). La performance de ce prédicteur est validée dans le reste des échantillons (n=34 ; OR: 1.58) et dans une deuxième cohorte de validation indépendante de 91 échantillons -dont 26 Cushing et 65 eucortisolisme (OR: 1.10). Le niveau de méthylation d’un seul des 29 CpGs, associé au promoteur du gène FKBP5, récapitule la discrimination par statut cortisolique dans les deux cohortes.
Le taux de neutrophiles inféré à partir du méthylome s’associe, comme attendu, au statut cortisolique. Cependant, dans un modèle d’analyse multivarié, le prédicteur de 29 CpGs reste fortement significatif quand combiné au taux de neutrophiles (p<0.001).
Conclusion : le methylome reflète l’imprégnation en glucocorticoïdes.
Perspectives : optimiser le méthylome pour la routine, l’évaluer dans les hypercortisolismes a minima, et le tester pour prédire les complications de l’hypercortisolisme.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.