Von Hippel Lindau (VHL): Classification de 187 variants du gène VHL par les 9 laboratoires français du groupe TENGEN (réseau oncogénétique des tumeurs neuroendocrines)

G. Mougel*^a (Dr), A. Mohamed^a (Dr), N. Burnichon^b (Dr), S. Giraud^c (Dr), P. Pigny^d (Pr), D. Prunier^e (Pr), F. Savagner^f (Pr), A. Buffet^b (Dr), Y. Arlot^g (Dr), B. Bressac^h (Dr), AP. Gimenez-Roqueplo^b (Pr), B. Gardieⁱ (Dr), C. Garrec^j (Dr), S. Richard^b (Pr), A. Barlier^a (Pr)

^a APHM, Marseille, FRANCE ; ^b APHP, Paris, FRANCE ; ^c Hospices civiles de Lyon, Lyon, FRANCE ; ^d CHU Lille, Lille, FRANCE ; ^e CHU Angers, Angers, FRANCE ; ^f CHU Toulouse, Toulouse, FRANCE ; ^g CNRS, Rennes, FRANCE ; ^h Institut Gustave Roussy, Paris, FRANCE ; ⁱ Inserm, Nantes, FRANCE ; ^j CHU Nantes, Nantes, FRANCE

* gregory.mougel@ap-hm.fr

La maladie de VHL est une pathologie héréditaire responsable d’hémangioblastomes, de cancers du rein et de phéochromocytome liés à des mutations germinales du gène VHL. L’interprétation des variants faux-sens de ce gène reste problématique. Nous rapportons ici le travail de classification de 187 variants faux-sens de VHL chez 373 cas index, recueillis entre 2018 et 2021 dans les 9 laboratoires du réseau expert TENGEN et du réseau PREDIR. Une première classification était effectuée par les laboratoires en suivant les recommandations de l’ACMG (American College of Medical Genetics) avant d'être rediscutée par l’ensemble des experts au cours de réunions. Ces données ont été enregistrées dans la base de données locus-spécifique UMD-VHL (umd.be/VHL).

La classification par expert a permis de reclasser 35 variants de signification inconnue (VSI) : 28 d’entre eux en variant (probablement) pathogène et 7 en variant (probablement) bénin. Le caractère pathogène a pu être affirmé pour 29 variants initialement classés comme probablement pathogène. Seul un variant présent avant le codon 54 était classé pathogène. Il s’agissait d’un variant situé dans le 5’UTR présent dans 2 familles avec coségrégation génotype-phénotype chez 4 membres sur 5.

Au total, cette classification par expert a modifié la prise en charge de 58 cas index porteurs de ces 35 variants initialement classés comme VSI, donc non utilisable comme test prédictif pour les apparentés. Ces résultats mettent en évidence l’importance du recueil exhaustif des caractéristiques cliniques des patients dans la classification des variants de VHL ainsi que l’apport d'un travail collégial d’un groupe d’expert.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.