Polymorphisme du gène du récepteur glucocorticoïde (nr3c1) et hypersensibilité aux glucocorticoïdes : mécanismes moléculaires de l’insuffisance corticotrope glucocorticoïde-induite
M. Laulhé*a (Mme), E. Pussardb (Dr), J. Perrotc (Mme), P. Kamenickyc (Pr), M. Lombesc (Dr), S. Viengchareunc (Dr), L. Martineried (Dr)
a Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; b APHP, Hôpital de Bicêtre, Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique, Hormonologie, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; c Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; d Service d’Endocrinologie Pédiatrique, CHU Robert Debré, APHP, Paris, FRANCE
* margaux.laulhe1@gmail.com
Objectifs : La variabilité inter-individuelle dans la réponse aux glucocorticoïdes a conduit à la découverte du polymorphisme N363S du Récepteur Glucocorticoïde (GR). Le GR agit comme un facteur de transcription relayant les effets des glucocorticoïdes, notamment le rétrocontrôle négatif sur l’axe corticotrope par trans-répression du gène de la ProOpioMélanoCortine (POMC) pouvant être responsable d’une insuffisance corticotrope. Le variant N363S semble être associé à une hypersensibilité aux glucocorticoïdes et à une augmentation de leurs effets indésirables mais son impact sur le rétrocontrôle négatif au niveau de l’hypophyse reste à explorer.
Matériels et méthodes : L’étude fonctionnelle du variant N363S sur le gène de la POMC a été réalisée dans des cellules indifférenciées humaines (HEK 293T) mais aussi dans des cellules corticotropes murines (AtT-20).
Résultats : Nous avons observé, dans les cellules HEK 293T, une augmentation de la capacité maximale de transactivation du GR N363S par rapport au GR WT (+30%) sans modification de l’EC50 (0.36 vs 0.40 nM). En revanche, la trans-répression sur le promoteur du gène de la POMC semble être conditionnée par la présence d’autres facteurs de transcription (NeuroD1, NuR77), et est en cours d’étude dans les cellules AtT-20, qui expriment la machinerie transcriptionnelle nécessaire. Nous étudierons aussi la diminution de la sécrétion d’ACTH en réponse à la dexaméthasone.
Discussion : La compréhension des mécanismes moléculaires de l’insuffisance corticotrope induite par les glucocorticoïdes et la mise en évidence du variant N363S du GR comme facteur prédictif d’une hypersensibilité aux glucocorticoïdes, pourraient permettre une adaptation personnalisée de leur prescription.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.