L’étude génomique de l’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBPS) révèle 3 groupes aux caractéristiques clinico-pathologiques distinctes, un lié à ARMC5 et un deuxième à un nouveau gène responsable du syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation : LSD1/KDM1A, étendant le spectre des causes génétiques du syndrome de Cushing surrénalien.
A. Vaczlavik*a (Dr), L. Bouysa (Dr), F. Violonb (M.), G. Giannonea (M.), A. Jouinota (Dr), R. Armignaccoa (Dr), I. Cavalcantea (Dr), A. Berthona (Dr), E. Letouzec (Dr), P. Vaduvad (Dr), M. Baratb (Dr), F. Bonnetb (Dr), K. Perlemoinea (Mme), C. Ribesa (M.), M. Sibonyb (Dr), MO. Northb (Dr), S. Espiarde (Dr), P. Emyf (Dr), M. Haissaguerreg (Dr), I. Tauveronh (Pr), L. Guignatb (Dr), L. Groussinb (Pr), B. Doussetb (Pr), H. Lefebvrei (Pr), M. Reinckej (Pr), MC. Fragosok (Pr), CA. Stratakisl (Pr), E. Pasmantb (Pr), R. Libéb (Dr), G. Assiéb (Pr), B. Ragazzona (Dr), J. Bertheratb (Pr)
a Université de Paris, Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Paris, FRANCE ; b Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris, FRANCE ; c Centre de Recherche des Cordeliers, Sorbonne Université, Université de Paris, Paris, FRANCE ; d CHU de Rennes, Rennes, FRANCE ; e CHU de Lille, Lille, FRANCE ; f CHR d'Orléans, Orléans, FRANCE ; g CHU de Bordeaux, Bordeaux, FRANCE ; h CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, FRANCE ; i CHU de Rouen, Rouen, FRANCE ; j Université de Munich, Munich, ALLEMAGNE ; k University of Sao Paulo, Sao Paulo, BRÉSIL ; l National Institutes of Health, Bethesda, ÉTATS-UNIS
* anna.vaczlavik@aphp.fr
Introduction: L’HMBPS est une maladie hétérogène, de l’hypercorticisme infraclinique au Cushing sévère. Cette variabilité pourrait s’expliquer dans un sous-groupe de patients par les mutations d’ARMC5 mais les causes moléculaires et leur conséquence restent à identifier pour les autres.
Objectifs et méthodes: Afin de mieux comprendre cette hétérogénéité, 52 nodules d’HMBPS de 36 patients (réseau COMETE) ont été caractérisés par différentes Omics (RNAseq, miRNA, SNP, méthylome, séquençage d'exome). Les résultats ont été confrontés aux données cliniques et anatomopathologiques.
Résultats: L’intégration des Omics met en évidence 3 groupes : Grp1- les HMBPS mutées ARMC5 ; Grp2, les 6 HMBPS présentant une expression illégitime du récepteur au GIP (responsable du Cushing dépendant de l’alimentation). Chez ces patients, le cortisol à jeun est significativement plus bas [p<0.01] et les HMBPS sont riches en cellules éosinophiles [p<0.01]. Grp3- les HMBPS de 14 patients avec un hypercorticisme plus modeste. Le séquençage de l'exome révèle que les patients du grp2 présentent une mutation germinale inactivatrice du gène LSD1/KDM1A. La perte de l'allèle sauvage en somatique conduit à une perte d'expression de LSD1/KDM1A. Enfin, des mutations de LSD1/KDM1A on été identifiées dans 3 cas index supplémentaires de patients HMBPS avec un hypercorticisme dépendant de l’alimentation.
Conclusion: Cette analyse classe en 3 groupes cliniques et moléculaires distincts, dont deux sont expliqués sur le plan génétique par les mutations d'ARMC5 et de LSD1/KDM1A, un nouveau gène responsable du syndrome de Cushing dépendant de l’alimentation. Ceci permet un dépistage familial chez la majorité des patients opérés.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.