Cibler le foie, des glycogénoses à la stéatose hépatique non alcoolique

F. Rajas*^a (Dr)

^a INSERM U1213, Lyon, FRANCE

* fabienne.rajas@univ-lyon1.fr

Le diabète de type 2 (DT2) et la glycogénose de type 1 (GSD1) sont caractérisés par des altérations de la production endogène de glucose (PEG). Trop importante dans le cas du DT2, elle mène au développement d’hyperglycémies chroniques, alors que dans le cas de la GSD1, des mutations de la glucose-6-phosphatase (G6Pase) entrainent une absence de PEG et des hypoglycémies. Ces deux maladies métaboliques s’accompagnent d’une stéatose hépatique non alcoolique qui se caractérise par l’accumulation ectopique de lipides dans les hépatocytes, terrain favorable au développement de tumeurs hépatiques. Dans ce cadre, la caractérisation des altérations hépatiques de la GSD1 fournit des bases de modélisation à cette transformation tumorale particulière.

Prévenir le développement de la stéatose est un enjeu thérapeutique important pour éviter l’apparition des dommages hépatiques

L'administration exogène d'ARN messager permet de cibler facilement et spécifiquement le foie. Des études précliniques ont prouvé son efficacité pour traiter différentes maladies génétiques du métabolisme. Les progrès récents de cette technologie ont permis de stabiliser les ARNm dans des nanoparticules lipidiques. Leur administration dans la circulation générale conduit à l’expression d’une protéine fonctionnelle dans la quasi-totalité des hépatocytes, sans hépatotoxicité.

Dans un modèle murin de GSD1, l’injection d’ARNm codant pour la G6Pase a permis de rétablir la production hépatique de glucose et de prévenir l’hépatomégalie et la stéatose. Un traitement chronique, tous les 10 jours, a aussi fortement limiter le développement tumoral. Ces nouvelles approches thérapeutiques peuvent être des alternatives intéressantes à la thérapie génique dépendante de l’utilisation de vecteurs viraux.

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.