Architecture génétique de l’insuffisance ovarienne primitive à partir d’une large cohorte de 375 patientes : Nouveaux gènes et voies moléculaires identifiés, implication pour une médecine personnalisée
A. Heddaa (Dr), A. Heddar*b (Dr), C. Ogurc (Mme), I. Brahamd (Dr), C. Beneteaue (Dr), R. Reynaudf (Pr), K. Mahmoudg (Pr), M. Marchandh (Dr), I. Cedrin-Durnerini (Dr), M. Bretaultj (Dr), S. Perolk (Dr), C. Droumaguetl (Dr), C. Nicolas-Bonnem (Dr), C. Rougier-Le Masled (Dr), P. Luigin (Dr), F. Pariso (Pr), S. Odentp (Pr), B. Gilbert-Dussardierq (Pr), L. Lambertr (Dr), S. Hamamahs (Pr), AM. Guedjt (Dr), A. Brac De La Perriereu (Dr), ML. Raffin-Sansonv (Pr), M. Polakh (Pr), S. Epelboinw (Dr), S. Hieronimusd (Dr), S. Catteau-Jonardx (Pr), M. Misrahiy (Pr)
a Groupe Hospitlaier Universitaire Paris Saclay, Le Kremlin Bicetre, FRANCE ; b Universite Paris Saclay, Faculte de Medecine. Unite de Genetique Moleculaire des Maladies Metaboliques et de la Reproduction, Hopital Bicetre, Assistance Publique Hopitaux de Paris, APHP, Hopitaux Universitaires Paris-Saclay,, Le Kremlin Bicetre, FRANCE ; c Igenomix Turkey, Istanbul, Turkey, Istanbul, TURQUIE ; d Service Endocrinologie et de Medicine de la Reproduction, Hopital Universitaire de Nice, 06200, Nice, FRANCE ; e Service de Genetique Medicale, Centre Hospitalier Universitaire Nantes, 44000,, Nantes, FRANCE ; f Aix Marseille Universite, Assistance-Publique des Hopitaux de Marseille (AP-HM), Service de Pediatrie multidisciplinaire Hopital de la Timone Enfants, 13385,, Marseille, FRANCE ; g Centre FERTILLIA de Medecine de la Reproduction- Clinique la ROSE,, Tunis, TUNISIE ; h Service Endocrinologie Pediatrique, Hopital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hopitaux de Paris, CNR pathologies gynecologiques rares, 75015,, Paris, FRANCE ; i Service de Medecine de la Reproduction et Preservation de la Fertilite, Hopital Jean-Verdier, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 93143 ,, Bondy, FRANCE ; j Service Endocrinologie, Hopital Ambroise Pare, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 92100,, Boulogne Billancourt,, FRANCE ; k Unite de gynecologie medicale, APHP, Hopital Port-Royal Cochin, 27 Rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014,, Paris, FRANCE ; l Service de Medecine Interne, Hopital Henri-Mondor, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 94000,, Creteil, FRANCE ; m Service de Gynecologie et Obstetrique, Centre Hospitalier Alpes Leman, 74130,, Contamine-Sur-Arve, FRANCE ; n Service Endocrinologie-Diabetologie, Centre Hospitalier Antibes Juan Les Pins, 06600, Antibes, FRANCE ; o Departement de Pediatrie, Unite d'Endocrinologie-Gynecologie Pediatrique, Hopital A.-de-Villeneuve, Centre Hospitalier Universitaire Montpellier et Universite Montpellier, 34090,, Montpellier, FRANCE ; p Service de Genetique Clinique, Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, Hopital Sud, Univ Rennes, CNRS IGDR UMR 6290, Centre de reference Anomalies du developpement CLAD-Ouest, ERN ITHACA, 35203,, Rennes, FRANCE ; q Service de Genetique, Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers, Universite de Poitiers, 86021,, Poitiers, FRANCE ; r Service de Genetique Clinique, Centre Hospitalier Regional Universitaire de Nancy, F 54000,, Nancy, FRANCE ; s Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Departement de Biologie de la Reproduction, Biologie de la Reproduction/DPI et CECOS, Universite de Montpellier,, Montpellier, FRANCE ; t Service Endocrinologie et de Maladies Metaboliques, Centre Hospitalier Universitaire Nimes, Universite de Montpellier, 30029,, Nimes, FRANCE ; u Federation Endocrinologie, Centre de Reference des Maladies Rares du Developpement Genital, Groupement Hospitalier Est, Hopital Louis Pradel, 69002,, Lyon, FRANCE ; v Service Endocrinologie, Hopital Ambroise Pare, Assistance Publique Hopitaux de Paris, 92100,, Boulogne Billancourt, FRANCE ; w Service de Gynecologie et Obstetrique, Hopital Tenon, Assistance Publique Hopitaux de Paris, APHP. Faculte de Medecine Pierre et Marie Curie. Universite de la Sorbonne,, Paris, FRANCE ; x Service de gynecologie medicale, orthogenie et sexologie, Centre Hospitalier Universitaire de Lille, Universite de Lille, 59000, Lille, FRANCE ; y Universite Paris Saclay, Faculte de Medecine. Unite de Genetique Moleculaire des Maladies Metaboliques et de la Reproduction, Hopital Bicetre, Assistance Publique Hopitaux de Paris, APHP, Hopitaux Universitaires Paris-Saclay,, Le Kremlin-Bicetre, FRANCE
* abdelkader.heddar@aphp.fr
Objectif : Evaluer l’apport de la génétique pour le diagnostic et la prise en charge de l'insuffisance ovarienne primitive (IOP) grâce au séquençage nouvelle génération (NGS) d’une large cohorte de patientes.
Patients et méthodes : 375 patientes (305 sporadiques et 70 familiales) ont été étudiées par exome (N = 30) ou panel ciblé NGS incluant tous les gènes connus responsables d’IOP (N = 345). La fragilité chromosomique induite par la mitomycine a été étudiée si nécessaire.
Résultats : Le rendement diagnostic est élevé : 34.3%. 80 nouvelles mutations et 10 nouveaux gènes ont été identifiés : ELAVL2, NLRP11, CENPE, XPNPEP2, SPATA33, CCDC150, CCDC185, et les gènes de réparation de l'ADN C17orf53, HELQ, SWI5 entrainant une importante fragilité chromosomique. De nouvelles voies ont été identifiées : NF-kB, régulation post-traductionnelle, mitophagie, fournissant de futures cibles thérapeutiques. Le rôle causal de 12 gènes précédemment rapportés dans des IOP isolées a été confirmé. Dans 36.6% des cas, une mutation d’un gène impliqué dans la division cellulaire/réparation d’ADN est retrouvée. Dans 9,3 % des cas, l’IOP est l’unique symptôme d’une maladie génétique multi-viscérale comme la galactosémie.
Discussion et conclusion : Notre stratégie de NGS optimise le diagnostic de l’IOP et est essentielle pour : (1) identifier la cause et donner un conseil génétique familial (2) prendre en charge des comorbidités potentielles (gènes de méiose/réparation de l’ADN (tumeur/cancer) (36.6% des cas) ou IOP syndromique révélée génétiquement. (3) préserver la fertilité pour les patientes avec réserve ovarienne prédite persistante (gènes de croissance folliculaire, cause métabolique) (65% des cas).
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.