Les mutations d'IGSF1 représentent la 1ère cause génétique de déficit thyréotrope constitutionnel

F. Castinetti^a (Pr), R. Fourneaux^b (Dr), R. Reynaud^c (Pr), S. Castets^c (Dr), P. Bretones^d (Dr), B. Dauriat^e (Dr), T. Edouard^f (Pr), G. Raverot^g (Pr), A. Barlier^h (Pr), T. Brue^b (Pr), F. Castinetti*^b (Pr), A. Saveanu^h (Dr)

^a Aix Marseille Universite - Assistance Publique Hopitaux de Marseille, Marseille, FRANCE ; ^b Aix Marseille Universite - Assistance Publique Hopitaux de Marseille - Endocrinologie, Marseille, FRANCE ; ^c Aix Marseille Universite - Assistance Publique Hopitaux de Marseille - Endocrinologie pédiatrique, Marseille, FRANCE ; ^d Endocrinologie pédiatrique - CHU Lyon, Lyon, FRANCE ; ^e Genetique médicale - CHU de Limoges, Limoges, FRANCE ; ^f Unité d’Endocrinologie, Maladies Osseuses et Génétique, Toulouse, FRANCE ; ^g Endocrinologie - CHU Lyon, Lyon, FRANCE ; ^h Aix Marseille Universite - Assistance Publique Hopitaux de Marseille - Biologie moléculaire, Marseille, FRANCE

* frederic.castinetti@ap-hm.fr

Objectif : Le déficit constitutionnel en TSH (TSHD) peut être isolé, secondaire à des anomalies de gènes impliqués dans la biosynthèse de la TSH, ou associée à d'autres déficits hypophysaires du fait de mutations de gènes impliqués dans l'ontogenèse hypophysaire. Notre objectif était de déterminer les causes génétiques de TSHD isolé (ITSHD), ou associé à un déficit somatotrope (TSHDGHD) dans la cohorte de patients du réseau GENHYPOPIT.

Patients et méthodes : Analyse par NGS d’une cohorte de patients présentant un ITSHD ou un TSHDGHD non syndromique. Les variants ont été classés selon la classification ACMG revue par le réseau NGS-Diag et corrélés avec le phénotype. Les variants nucléotidiques simples (SNV) de classe 3, 4 et 5 ont été vérifiés par séquençage Sanger.

Résultats : 64 cas index (22 ITSHD et 42 TSHDGHD) ont été inclus dans cette cohorte. Une cause génétique a été identifiée chez 26,5% des patients, dont 36,3% dans le groupe ITSHD (variants dans TSHβ et IGSF1) et 21,4% dans TSHDGHD (variants dans IGSF1, TSHβ, TRHR, GH1, POU1F1, PROP1). 42% des variants identifiés concernaient IGSF1, parfois avec des phénotypes atypiques. Six de ces variants n’avaient jamais été rapportés.

Conclusion : Les variants d’IGSF1 représentent la première étiologie génétique identifiée de TSHD. Malgré une approche NGS systématique et l'identification de nouveaux variants, la plupart des patients restent sans diagnostic moléculaire. Des études de type whole genome seront prochainement réalisées sur ce groupe de patients de phénotype homogène pour identifier de nouveaux acteurs du développement hypophysaire.  

L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.