La perte de la lysine demethylase KDM1A est la cause de l’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales GIP-dépendante
F. Chasseloupa (Dr), F. Chasseloup*b (Dr), I. Bourdeauc (Dr), A. Tabarind (Pr), D. Regazzoe (Dr), C. Dumontetf (Pr), N. Ladurelleg (Dr), L. Toscah (Dr), L. Amaziti (Dr), A. Proustj (M.), R. Scharfmannk (Dr), F. Fiorel (Dr), S. Tsagarakism (Pr), D. Vassiliadim (Dr), D. Maitern (Pr), J. Youngo (Pr), AL. Lecoqg (Dr), V. Demeocqg (Dr), S. Salenaveo (Dr), H. Lefebvrep (Pr), L. Cloixq (Dr), P. Emyq (Dr), R. Desailloudr (Pr), D. Vezzosis (Pr), C. Scaronie (Pr), M. Barbott (Dr), W. De Herderu (Pr), F. Pattouv (Pr), M. Tetreaultw (Dr), G. Corbeilc (M.), M. Dupeuxx (Dr), B. Lamberty (Dr), G. Tachdjianh (Pr), A. Guiochon-Mantelz (Pr), I. Beaug (Dr), P. Chansono (Pr), S. Viengchareung (Dr), A. Lacroixc (Pr), J. Bouligandz (Dr), P. Kamenickyo (Pr)
a Inserm1185, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; b Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin-Bicêtre, FRANCE ; c Division of Endocrinology, Department of Medicine and Research Center, Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), Montreal, CANADA ; d Department of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, Hôpital Haut Lévêque, CHU and University of Bordeaux, Bordeaux, FRANCE ; e Endocrinology Unit, Department of Medicine, DIMED, Hospital-University of Padova, Padua, ITALIE ; f Inserm UMR 1052 / CNRS 5286 / Université Claude Bernard Lyon I, Centre de Recherche de Cancérologie de Lyon, Lyon, FRANCE ; g Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; h Université Paris-Saclay, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Antoine Béclère, Service d'Histologie, Embryologie et Cytogénétique, Clamart, FRANCE ; i UMS 44 IBVB, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; j Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Génétique Moléculaire et d’Hormonologie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; k U1016 INSERM-Institut Cochin, Paris, FRANCE ; l US12 Ciphe, Parc Scientifique et Technologique de Luminy, Marseille, FRANCE ; m Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Evangelismos Hospital, Athènes, GRÈCE ; n Department of Endocrinology and Nutrition, Université catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelles, BELGIQUE ; o Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; p Normandie University, UNIROUEN, Inserm, DC2N, the Rouen University Hospital, Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Clinical Investigation Centre, CIC1404, Tumor BioBank-Centre for Biological Resources, Rouen, FRANCE ; q CHR Orleans, Service d'Endocrinologie, Diabète et Nutrition, Orléans, FRANCE ; r Department of Endocrinology, Diabetes and Nutrition, and PériTox, UMR-I 01 INERIS, University Picardie Jules Verne (UPJV), Amiens, FRANCE ; s Service d'endocrinologie, Hôpital Larrey, Toulouse, FRANCE ; t Endocrinology Unit, Department of Medicine, DIMED & Department of Neuroscience, Hospital-University of Padova, Padua, ITALIE ; u Department of Internal Medicine, Section of Endocrinology, Erasmus MC, Rotterdam, PAYS-BAS ; v Univ Lille, CHU Lille, Inserm U1190, Institut Pasteur Lille, Chirurgie Générale et Endocrinienne, Lille, FRANCE ; w Department of Neuroscience, Faculté de médecine, Université de Montréal, Centre de recherche du centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM), Montreal, CANADA ; x Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service d'Anatomie et Cytologie Pathologiques, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; y Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE ; z Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes; Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Bicêtre, Service de Génétique Moléculaire et d’Hormonologie, Le Kremlin Bicêtre, FRANCE
* fanny.chasseloup@u-psud.fr
Introduction : L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales (HMBS) GIP-dépendante avec syndrome de Cushing est due à l’expression ectopique du récepteur du GIP (GIPR) dans ces lésions surrénaliennes. Notre objectif était d’identifier la cause moléculaire de cette pathologie.
Patients et méthodes : Dans cette étude rétrospective, multicentrique, internationale, nous avons séquencés l’ADN germinal et l’ADN issu des lésions surrénaliennes de 17 patients ayant une forme familiale ou sporadique d’HMBS GIP-dépendante avec un syndrome de Cushing et de 25 sujets contrôles ayant une HMBS sans expression surrénalienne du GIPR. En plus du séquençage du génome entier ou de l’exome ciblé, nous avons réalisé des analyses transcriptomiques dans les échantillons surrénaliens et des analyses fonctionnelles in vitro dans des cellules corticosurrénaliennes et pancréatiques humaines.
Résultats : Nous avons identifié des variants germinaux pathogènes du gène codant la lysine déméthylase 1A (KDM1A) chez les 17 (100%) patients avec HMBS GIP-dépendante, associés à une perte quasi-systématique du bras court du chromosome 1 porteur du gène KDM1A dans le tissu surrénalien, entrainant ainsi la perte complète de l’expression surrénalienne de KDM1A. L’analyse transcriptomique a démontré que cette perte de KDM1A avait pour conséquence une dérégulation des récepteurs couplés aux protéines G, parmi lesquels GIPR était le plus surexprimé. L’inhibition pharmacologique et /ou le knock-out de KDM1A par CRISPR-Cas9 dans des cellules corticosurrénaliennes et β-pancréatiques humaines entraînait une augmentation significative de l’expression de GIPR.
Discussion : L’HMBS avec expression ectopique du GIPR est une maladie génétique qui résulte d’une inactivation en deux étapes du gène KDM1A.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.