Développement d'une thérapie innovante pour le carcinome corticosurrénalien par nanovectorisation d'inhibiteurs de microARN via les Lipidots®
N. Cherradia (Dr), N. Cherradi*b (Dr), S. Reda El Sayedc (Dr), J. Denisc (Mme), L. Guyonc (Dr), F. Navarrod (Dr), O. Chabree (Pr)
a U1292 INSERM-CEA-UGA, Grenoble Cedex, FRANCE ; b U1292 INSERM-CEA-Université Grenoble Alpes, Grenoble Cedex, FRANCE ; c U1292 INSERM-CEA-Université Grenoble Alpes, Grenoble, FRANCE ; d Département Technologies pour la Biologie et la Santé-LETI-CEA, Grenoble, FRANCE ; e Service d'Endocrinologie-CHU Grenoble Alpes, Grenoble, FRANCE
* nadia.cherradi@cea.fr
Introduction : Des essais cliniques récents suggèrent que les microARN sont des cibles thérapeutiques prometteuses en oncologie. Nous avons montré que la surexpression de miR-139-5p et miR-483-5p est associée à l'agressivité du carcinome corticosurrénalien (CCS). L’objectif de cette étude est d’évaluer le potentiel thérapeutique d’inhibiteurs de miR-139-5p/miR-483-5p vectorisés par des nanoparticules lipidiques biocompatibles ou Lipidots® (LNP) pour le CCS.
Méthodes : Les effets d'antimiRs synthétiques sur le transcriptome et la signalisation de cellules NCIH295R ont été analysés par RNA-Seq et des puces à anticorps, respectivement. Des nanoparticules LNP couplées aux antimiR-139-5p et/ou antimiR-483-5p ont été générées puis testées pour leur impact sur le phénotype des cellules H295R. L’efficacité anti-tumorale des complexes antimiRs/LNP a été évaluée sur des xénogreffes chez des souris immunodéficientes scid.
Résultats : Les antimiR-139-5p/-483-5p inhibent l'expression d’oncogènes, la phosphorylation de la p38 MAPK et d'AKT, et atténue la voie de signalisation Wnt/ß-caténine, une voie majeure de la tumorigenèse corticosurrénalienne. Les LNP porteuses d'antimiR-139-5p/antimiR-483-5p sont massivement internalisées par les cellules H295R, répriment les miRNA correspondants et l'invasion cellulaire. L'injection systémique d'antimiRs-LNPs in vivo inhibent la croissance tumorale associée à une accumulation des nanoparticules dans les surrénales, les ovaires et la tumeur, confirmant le tropisme puissant des LNP pour les tissus stéroïdogènes.
Discussion : Cette étude est la première utilisation des Lipidots® pour délivrer des antimiRs thérapeutiques. Notre approche combinatoire révèle la possibilité de délivrer de façon sécurisée plusieurs miRNA/antimiRs pour traiter le CCS.
L’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflit d’intérêt.