Résumé
Recherche pangénomique des gènes impliqués dans les corticosurrénalomes
Dr G. ASSIÉa, Dr E. LETOUZÉb, Dr A. JOUINOTc, Dr O. BARREAUa, Pr M. FASSNACHTd, Mme W. LUSCAPc, Mme H. OMEIRIc, Mme S. RODRIGUEZc, Mme K. PERLEMOINEc, Mme F. RENÉ-CORAILc, Mme N. ELAROUCIe, Dr S. SBIERAf, Dr M. KROISSg, Pr J. WALDMANNh, Pr M. QUINKLERi, Pr M. MANNELLIj, Pr F. MANTEROk, Dr T. PAPATHOMASl, Pr B. ALLOLIOd, Pr R. DE KRIJGERl, Pr A. TABARINm, Pr V. KERLANn, Dr E. BAUDINo, Dr F. TISSIERp, Pr B. DOUSSETq, Pr L. GROUSSINa, Dr L. AMARr, Pr E. CLAUSERs, Pr X. BERTAGNAa, Dr B. RAGAZZONc, Pr F. BEUSCHLEINf, Dr R. LIBÉa, Dr A. DE REYNIÈSb, Pr J. BERTHERATt
a Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS 8104, Université Paris Descartes; service d'Endocrinologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris ; b Ligue contre le cancer, Paris ; c Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS 8104, Université Paris Descartes, Paris ; d Department of Internal Medicine I, Endocrine and Diabetes Unit, University Hospital of Würzburg, Würzburg ; e La Ligue Contre le Cancer, Paris ; f Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, University of Munich, Munich ; g Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University of Würzburg, Würzburg ; h Visceral-, Thoracic and Vascular Surgery, University Hospital Giessen and Marburg, Marburg ; i Department of Clinical Endocrinology, Charité Campus Mitte, Charité University Medicine, Berlin ; j Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, University of Florence, Florence ; k Endocrinology Unit, Department of Medicine, University of Padova, Padoue ; l Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus MC-University Medical Center, Rotterdam ; m Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, University Hospital of Bordeaux, Bordeaux ; n Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, University Hospital of Brest, Brest ; o Institut Gustave Roussy, Villejuif ; p Service d'anatomopathologie, Hôpital Pitié-Salpétrière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris ; q Service de chirurgie digestive et endocrine, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris ; r Unité d'Hypertension, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris ; s Unité d'Oncogenetique, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Paris ; t Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS 8104, Université Paris Descartes; service d'Endocrinologie, Hôpital Cochin, Assistance Publique Hôpitaux de Paris; Centre de Référence des maladies rares de la surrénale, Parris
Introduction
Les cancers présentent de nombreuses mutations somatiques, identifiables par le séquençage d’exomes. Certains gènes sont également inactivés par délétion homozygote ou activés par amplification génique dans la tumeur. L’objectif était d’identifier les gènes altérés dans les corticosurrénalomes.
Matériel et méthodes
L’exome de 45 corticosurrénalomes a été comparé à l’ADN non tumoral correspondant. Neuf gènes récurrents ont été séquencés sur 77 autres couples tumeurs / leucocytes. Le génome de ces tumeurs a été également analysé par puce SNP.
Résultats
Les corticosurrénalomes présentent une médiane de 30 mutations somatiques, sauf deux corticosurrénalomes hypermutés (517 et 1364 mutations). Le taux de mutation est corrélé à la survie à 5 ans (Wilcoxon p=0.003) et au score de Weiss (ANOVA p=0.02)
Neuf gènes sont altérés dans au moins 3/45 corticosurrénalomes passés en exome et en puce SNP : ZNRF43, CTNNB1, TP53, RB1, MEN1, CDKN2A, TERT, DAXX et MED12. Parmi ces gènes, ZNRF3, est un nouveau gène suppresseur de tumeurs identifié par cette étude. Il est altéré dans 26 des 122 corticosurrénalomes (21%). ZNRF3 semble moduler la voie Wnt-βcaténine. Dans la même voie, CTNNB1 est muté dans 20/122 des corticosurrénalomes (16%). Les altérations de ZNRF3 et CTNNB1 sont mutuellement exclusives. Enfin TP53 est altéré dans 20/122 corticosurrénalomes (16%).
Les mutations récurrentes sont retrouvées principalement dans les corticosurrénalomes « agressif » tels que définis par la classification non supervisée du transcriptome.
Conclusion
Il existe deux types de corticosurrénalomes, l’un de mauvais pronostic avec des mutations spécifiques (voie Wnt-βcaténine et voie p53 principalement), l’autre sans mutation récurrente.
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