Résumé
L’impact du p,p’DichloroDiphenylTrichloroethane (p,p’DDT) sur l’activité du récepteur de la FSH.
Dr M. MUNIERa, Dr G. JULIEb, M. L. GOURDINa, Pr R. COUTANTc, Dr B. SCHIOTTb, Dr M. CHABBERTa, Pr P. RODIENd
a Inserm U1083 - Cnrs 6214, Angers ; b The Center for Insoluble Protein Structures, Aarhus ; c Service d'endocrinologie pédiatrique, CHU, Angers ; d Servie d'endocrinologie, diabètologie, nutrition, CHU, Angers
L’exposition au pesticide p,pDDT est associée à des pathologies de la reproduction. Alors que le p,pDDT est interdit, il persiste dans notre environnement. Le récepteur de la FSH (FSHR) est impliqué dans la fonction gonadique. Il induit préférentiellement la production d’AMP cyclique (AMPc). Nous avons donc cherché à déterminer l’impact du p,pDDT sur l’activité du FSHR.
Nous utilisons une lignée CHO exprimant le FSHR humain. L’activité du récepteur est évaluée en mesurant la production de l’AMPc par bioluminescence.
Nos données montrent que le p,pDDT a un effet potentialisateur dose-dépendant sur l’accumulation d’AMPc stimulée par la FSH. Il augmente plus précisément la réponse maximale du FSHR de 1.3-fois sans modifier ni la sensibilité pour la FSH, ni l’activité basale. Cet effet est dépendant de la présence du FSHR. Afin de déterminer quel domaine du FSHR interagit avec le p,pDDT, nous avons développé des modèles structuraux du récepteur afin de réaliser un docking moléculaire. Nos résultats révèlent des sites potentiels de liaison au niveau du domaine transmembranaire (TM). La sensibilité du FSHR à un agoniste de faible poids moléculaire, se liant au niveau du TM, augmente 10-fois en présence de p,pDDT, suggérant la présence de sites de liaison différents. Dans le but de valider ces données, des mutants du FSHR au niveau du TM sont en cours d’investigation.
Pour conclure, le p,pDDT semble agir comme un modulateur allostérique positif du FSHR. Ce travail contribue à une meilleure compréhension des mécanismes d’action du pesticide.
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