Résumé
Traitement du corticosurrénalome : l’absence d’activité pharmacologique de l’o,p’DDA exclut son rôle de métabolite actif du mitotane.
Dr S. HESCOTa, Dr A. PACIb, M. A. SECKb, Dr A. SLAMAc, Dr S. VIENGCHAREUNa, Dr S. TRABADOd, Dr S. BRAILLY-TABARDd, Pr J. YOUNGe, Dr E. BAUDINf, Dr M. LOMBÈSa
a INSERM U693, Le Kremlin-Bicêtre ; b Département de Pharmacie et d'analyse du médicament, Gustave Roussy, Villejuif ; c Service de Biochimie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; d Service d'Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; e Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; f Service de Médecine Nucléaire et d'Oncologie Endocrinienne, Gustave Roussy, Villejuif
Le mécanisme d’action du mitotane (o,p’DDD), thérapeutique de choix du corticosurrénalome, reste mal compris. L’hypothèse avancée dans la littérature pour expliquer l’action adrénolytique de l’o,p’DDD est sa conversion métabolique en o,p’DDA par un cytochrome p450 non identifié. Nous avons évalué le rôle potentiel de l’o,p’DDA dans l’action pharmacologique du mitotane. L’o,p’DDD et l’o,p’DDA ont été quantifiés par HPLC-UV dans des tissus surrénaliens humains et dans les cellules corticosurrénaliennes humaines traitées par mitotane ou o,p’DDA. Contrairement à l’o,p’DDD, l’o,p’DDA n’est pas détecté dans 2 corticosurrénalomes et une surrénale normale de patients traités par mitotane ni dans le surnageant ou le culot de cellules H295R ou SW13 exposées à 50 µM d’o,p’DDD pendant 48 h. La quantification de contenu intracellulaire de mitotane démontre que plus de 30% de la dose initiale est retrouvée dans le compartiment cellulaire. En revanche, l’o,p’DDA n’est pas détectable dans le culot des cellules traitées. Ces résultats excluent donc un métabolisme surrénalien de l’o,p’DDD et démontrent l’absence de capture surrénalienne de l’o,p’DDA. Aucun effet antiprolifératif de l’o,p’DDA n’a été observé, même à de fortes concentrations (300 µM correspondant aux concentrations plasmatiques). L’o,p’DDA est également incapable d’inhiber l’activité de la chaine respiratoire (complexe IV) au niveau fonctionnel, génique et protéique, ni d’induire la biogenèse mitochondriale, un stress oxydatif ou l’apoptose. Ce métabolite n’a pas ou peu d’effet sur la stéroïdogenèse, contrairement à l’o,p’DDD. Nos résultats permettent d’affirmer que l’o,p’DDA n’est pas le métabolite actif du mitotane et confortent le rôle clé de l’o,p’DDD dans l’effet antiprolifératif et antisécrétoire.
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