Résumé
Horloge circadienne, métabolisme et tumorigenèse thyroïdienne
Dr S. LE PENNECa, Dr S. GUYETANTb, Dr R. RIVALINa, Dr F. BOLANOSc, Dr F. SAVAGNERa
a EA3143, ANGERS ; b Service d’Anatomopathologie CHU, TOURS ; c INRA Phan, NANTES
Les gènes de l’horloge circadienne (BMAL1, CLOCK..) codent pour des facteurs de transcription dont l’interaction avec des récepteurs nucléaires permet la régulation du métabolisme cellulaire. Des altérations de cette horloge ont été récemment associées à la transformation maligne des tumeurs thyroïdiennes. Leur rôle dans la reprogrammation métabolique des tumeurs thyroïdiennes est aussi suspecté. La famille de coactivateurs transcriptionnels PGC-1 (PGC-1α, PGC-1β et PRC) a été identifiée comme élément clé de l’intégration de l’état métabolique cellulaire à l’horloge circadienne. Si l’interaction de PGC-1α avec le gène BMAL1 est connue, le rôle des autres coactivateurs comme régulateurs circadiens agissant de façon complémentaire, n’a pas été exploré.
Dans deux modèles de lignés tumorales thyroïdiennes, nous explorons les modifications de la rythmicité circadienne induites par des variations du ratio PGC-1α/PRC, en relation avec les modifications de statut métabolique de ces cellules. L’interaction plus spécifique des coactivateurs avec le facteur CLOCK est explorée grâce à un gène reporteur CLOCK-luciferase. Dans 20 tissus tumoraux (adénomes, carcinomes folliculaires et papillaires), nous explorons le niveau d’expression des gènes de l’horloge, en relation avec le statut PGC-1α/PRC et le profil transcriptionnel précédemment obtenu pour ces tumeurs.
Nous avons identifié une nouvelle boucle de régulation de l’horloge circadienne entre le gène CLOCK et les coactivateurs transcriptionnels de la famille PGC1 et impliquée dans la reprogrammation métabolique des tumeurs thyroïdiennes. L’exploration de profils « circadiens » des tissus tumoraux met en perspective la prise en charge des tumeurs endocrines par les thérapies ciblées.
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