Résumé

CO-02

Amplification du gène MET dans une lignée de cancer thyroïdien anaplasique, associée à un effet cytostatique de l’inhibiteur de c-MET PHA665752.

Dr C. GARCIAa, Dr A. LEBBARb, Dr C. BUFFETc, Dr M. RIZKc, Mme K. PERLEMOINEc, Mme S. RODRIGUEZc, Pr J. BERTHERATc, Pr L. GROUSSINc

a Service d'endocrinologie - Hôpital d'Instruction des Armées BEGIN, SAINT-MANDE ; b Laboratoire de Cytogénétique Constitutionnelle pré et postnatale, Maternité Cochin Port-Royal, PARIS ; c Institut Cochin, Département Endocrinologie Métabolisme Diabète, équipe tumeurs endocrines et signalisation, Paris

Objectif : Une amplification du gène MET codant pour le récepteur à activité tyrosine kinase Cellular Mesenchymal and Epithelial Transition Factor (c-MET) est estimée à 11% des cancers thyroïdiens anaplasiques. Notre objectif était de disposer d’un modèle d’amplification de MET afin de tester l’efficacité d’inhibiteurs de cet oncogène dans ce type de cancer.

Matériels et méthodes : Nous avons testé l’expression de c-MET dans 11 lignées cellulaires humaines dérivant de cancers thyroïdiens.

Résultats : Nous avons identifié une lignée avec une forte surexpression de c-MET, dans sa forme active phosphorylée. Le niveau anormal d’expression est du à une amplification de MET (>20 copies), confirmée en FISH. Nous avons montré l’effet antiprolifératif d’un inhibiteur de c-MET, le PHA665752, par une étude de viabilité cellulaire en MTT et par cytométrie de flux. Le PHA665752 inhibe plusieurs voies de signalisation dans cette lignée, avec pour conséquence un rôle cytostatique, malgré une IC50 élevée (4,1µM).

Discussion : Cette étude est la première à avoir caractérisé une amplification de c-MET au sein d’une lignée de cancer thyroïdien anaplasique. Si l’amplification de c-MET est associée classiquement à une grande sensibilité aux inhibiteurs de c-MET dans différents modèles de cancer non-thyroïdiens, nous n’avons pas constaté de rôle cytolytique du PHA665752 pour cette lignée. En revanche dès la faible dose de 10nM un effet cytostatique était constaté. Ceci ouvre des perspectives thérapeutiques en suggérant une recherche systématique d’amplification de c-MET dans les cancers thyroïdiens anaplasiques.