Résumé

CO-40

Perturbation de la signalisation endocrinienne du récepteur aux acides biliaires FXR par l’AMPK

Dr A. BERTHIER^a, Pr B. STAELS^a, Dr P. LEFEBVRE^a

^a EGID (European Genomic Institute for Diabetes), Inserm UMR 1011 "Récepteurs nucléaires, Maladies Cardiovasculaires et Diabète", Université Nord de France, Institut Pasteur de Lille., Lille

FXR (Farnesoid X Receptor) est le récepteur nucléaire des acides biliaires. Il est impliqué dans la régulation de l’homéostasie des acides biliaires (BA), du métabolisme lipidique et glucidique. Son expression hépatique et intestinale le place au centre de la signalisation endocrinienne par les BA, synthétisés à partir du cholestérol hépatique.

Objectifs : Une meilleure connaissance des mécanismes de contrôle de l’activité de FXR devrait permettre d’identifier l’impact d’éventuelles dérégulations métaboliques sur la voie de signalisation contrôlée par FXR.

Matériels et méthodes : Un criblage des partenaires protéiques de FXR réalisé par GST pull-down couplé à une analyse par spectrométrie de masse a permis d’identifier l’AMPK comme nouvel interacteur de FXR. Nous avons mis en évidence la phosphorylation in vivo de ce récepteur par cette kinase et étudié l’impact de cette modification in vitro et in vivo.

Résultats : Nous avons corrélé l’activation de l’AMPK à la perte de transactivation des gènes cibles de FXR impliqués dans le métabolisme des BA in vitro et in vivo. La phosphorylation directe de FXR par l'AMPK annihile le recrutement des co-activateurs sur les promoteurs des gènes-cibles de FXR. L’inactivation de FXR par des activateurs de l’AMPK tels que la metformine tend à aggraver les dommages hépatiques observés dans un modèle animal de choléstase hépatique. Considérant l'usage potentiellement croissant de la metformine dans des pathologies pour lesquelles un suivi hépatique n'est pas systématique, la mise en évidence de ce « cross-talk » délétère impose une détection régulière des marqueurs biochimiques caractérisant l'état du foie.

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