Résumé
Signalisation PKA et SUMOylation : nouvelle hypothèse dans la physiopathologie des dysplasies micronodulaires de la surrénale
Mlle T. DUMONTETa, Dr I. SAHUT-BARNOLAa, Dr B. RAGAZZONb, Dr M. RIZK-RABINb, Pr F. TISSIERb, Pr AM. LEFRANÇOIS-MARTINEZa, Pr J. BERTHERATb, Dr P. VALa, Dr A. MARTINEZa
a Génétique Reproduction et Développement (GReD), Aubière ; b Institut Cochin, Paris
Les dysplasies micronodulaires pigmentées du cortex surrénalien (PPNAD) sont des tumeurs endocrines hypersécrétantes observées dans un syndrome héréditaire multi-néoplasique, le complexe de Carney. Ces dysplasies sont associées à des mutations inactivatrices du gène PRKAR1A conduisant à la perte de la sous-unité régulatrice R1α de la PKA, à l'activation constitutive de la kinase et à l'installation de fait, d’un syndrome de Cushing ACTH-indépendant. Toutefois les mécanismes à l’origine des nodules tumoraux restent inconnus. Un modèle murin de PPNAD, comportant une invalidation du gène Prkar1a ciblée dans le cortex surrénalien (souris AdKO), a permis de révéler les caractéristiques fœtales de ces tumeurs hypersécrétantes. La persistance de caractéristiques fœtales dans la surrénale adulte est un phénotype retrouvé dans les souris Sf-12KR/+, pour lesquelles le facteur de transcription SF-1 est hypoSUMOylé. Cette convergence phénotypique entre les deux modèles met en lumière une possible interaction entre la signalisation PKA et la SUMOylation.
Nous avons montré que la SUMOylation globale des protéines est moindre et que l'expression des gènes de la SUMOylation est modifiée en réponse à l’activation de la signalisation PKA, in vivo dans la surrénale murine et dans des cultures cellulaires corticosurrénaliennes humaines et murines. De même, une hypoSUMOylation est retrouvée au niveau des nodules tumoraux chez des patients atteints de PPNAD. D’autres analyses sont en cours pour évaluer l’impact de la signalisation PKA sur le degré de SUMOylation de SF-1 et pour identifier les lignages cellulaires fœtaux à l’origine de cette dysplasie.
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